Losartan이 흰쥐 관류부신수질에서 카테콜아민 분비에 미치는 영향

Abstract

부신수질의 AT1 및 AT2 수용체 모두가 부신수질의 카테콜아민(CA) 합성 및 티로신 수산화효소의 전사조절을 유지하고 촉진시키는 것으로 알려져 있다(Armando 등, 2004). 한편 AT2 수용체 작동제인 T2-(Ang II 4-8)2는 사람 부신크롬친화세포의 일차배양세포에서 노르에피네프린, 에피네프린 및 NPY유리에 대해 아무런 영향을 미치지 못한다고 하였다(Cavadas 등, 2003). 이와같이 부신에서 AT1차단제의 CA분비에 대한 작용에 관해서 일부 논란이 있는 것 같다. 따라서 본 연구의 목적은 흰쥐 부신의 적출관류모델에서 선택성 AT1수용체 차단제인 losartan이 카테콜아민 유리에 영향을 미치는지를 검색하고자 본 연구를 시행하여 다음과 같은 결과를 얻었다. Losartan (5-50 μM)을 부신정맥 내로 90분간 관류 시 비교적 용량 및 시간 의존적으로 ACh (5.32x10-3 M), 고칼륨 (5.6x10-2 M), DMPP (10-4 M) 및 McN-A-343 (10-4 M)에 의한 CA 분비반응을 유의하게 억제하였다. Losartan자체는 기초 CA 분비량에 영향을 미치지 않았다. 또한, 90분 동안15 μM losartan 존재 하에서, L형 칼슘통로 활성화제인 Bay-K-8644 (10-5 M), 세포질의 내형질세망막에서 Ca2+-ATPase 억제제인 cyclopiazonic acid (10-5 M), 선택성 나트륨통로 활성화제인 veratridine (10-4 M) 및 angiotensin II (Ang II, 100nM)에 의한 CA 분비반응이 뚜렷이 억제되었다. 그러나 고농도의 losartan (150 및300 μM) 존재 하에서 ACh의 CA 분비반응은 오히려 대조치에 비해 현저하게 증강되었다. 이와 같은 연구결과를 종합하여 보면, 흰쥐 적출 관류 부신수질에서 비교적 낮은 농도의losartan은 콜린성(니코틴 및 무스카린 수용체) 흥분작용 및 막탈분극에 의한 CA 분비작용을 유의하게 억제하였으나. 고농도의 losartan은 ACh에 의한 CA분비반응을 오히려 현저하게 증강시켰다. Losartan은 흰쥐 부신수질에서 농도에 따라서 콜린 수용체의 작동제와 길항제로서 작용하는 이중작용이 있는 것으로 여겨진다. Losartan은 작용미상의 CA분비 증강작용외에, 이러한 losartan의 CA분비 억제작용은 흰쥐 적출 부신수질의 크롬친화세포에 있는 AT1수용체의 차단작용을 통해 매개되는 것으로 사료되며, 이는 전압의존성 Na+ 및 Ca2+ 이온통로를 통한 세포내로 나트륨 및 칼슘이온의 유입을 차단하고 세포질내 칼슘저장고로부터 칼슘유리를 억제함으로써 나타나는 것으로 생각된다.