제어 방출형 매트릭스로서 키토산과 카보폴 복합체의 제조

Abstract

최근들어 약물의 복용 횟수를 줄여주어 환자의 복약 순응도를 높여주고 혈중 농도의 변동을 줄여 부작용을 낮춰주는 장점을 갖는 제어 방출형 제형의 개발에 많은 관심이 집중되고 있다. 제어 방출형 제형을 개발하는데 있어서 구성 polymer의 특이적인 상호작용으로 인해 생성되는 interpolymer complex는 기존의 polymer와는 또 다른 특성을 지니기 때문에 연구원들의 많은 관심을 끌고 있다. 본 실험에서는 chitosan과 Carbopol interpolymer complex를 제어 방출형 제형의 기제로 사용하여 서방출형 matrix system을 개발하였다. Chitosan과 Carbopol의 interpolymer complex는 점막점착성, 팽윤성 및 산성 조건에서 녹는 성질을 갖고 있어서 기존에 점막점착성 필름, 점막점착성 미립구, 나노 입자제조와 위에서 제어 방출하는 matrix 등에 응용되어 왔다. 이 실험에서는 이런 특유의 특성을 가진 chitosan과 Carbopol interpolymer complex를 분말 상태로 제조하여 제어 방출형 정제를 제조하는데 사용될 직타용 부형제를 제조하고 theophylline과 정제를 타정하여 제어방출형제형 제조의 가능성을 알아보는 실험을 하였다. Theophylline은 물에 8.3mg/ml의 용해도를 갖고 있으며 pH의 변화에 따라서 용해도 변화를 크게 받지 않는 약물로 알려져 있어서 모델 약물로 선정하였다. Interpolymer complex를 제조하기 위해 Chitosan과 Carbopol 용액을 제조한 후 혼합하여 생성된 흰색의 침전물을 건조하고 분쇄한다. 그리고 얻어진 분말의 성상을 FT-IR과 DSC을 이용하여 알아보았다. FT-IR을 통해서 interpolymer complex가 chitosan의 NH₃^(+)와 Carbopol의 COO^(-)의 정전기적 결합에 의해서 생성됨을 확인하였고 이렇게 생성된 interpolymer complex는 초기 물질과는 다른 열역학적 성질을 나타내었다. 그리고 탁도측정을 통해서 interpolymer complex의 조성비를 조사한 결과 chitosan과 Carbopol이 1:4의 몰비로 결합되어 있음을 확인할 수 있었다. 이 complex로 제조된 정제의 제어방출 제형으로서의 특성과 약물의 방출 기전을 확인하기 위해서 pH 1.2와 6.8에서의 용출시험과 swelling과 erosion 시험을 진행하였다. 두가지 용출액에서 interpolymer complex를 사용하였을때 Carbopol, chitosan, HPMC 2910을 사용하여 타정하였을 때보다 약물의 방출속도가 지연되는 것을 확인할 수 있었다. 용출실험 중인 정제의 사진을 확인한 결과 팽윤된 complex matrix 내부에 약물이 오래 보존됨으로 인해 약물이 제어 방출되었다. 용출 결과를 Kosmeyer식과 Peppas and Sahlin식에 적용 시켜본 결과 pH 1.2에서는 polymer relaxation에 의해서, pH６.8에서는 diffusion에 의해서 각각 약물이 방출됨을 확인하였다. 그리고 swelling과 erosion 시험을 통해서 이런 계산된 약물의 방출 기전을 다시 확인하였다. 이 결과 chitosan과 Carbopol로 제조된 interpolymer complex로 제조된 matrix는 complex가 swelling 되면서 약물이 빠져나가고 swelling된 gel 안에 약물이 오랜 시간 머물러 있음으로해서 장시간 약물을 제어 방출 하는 것을 확인하였다. 그리고 pH에 따라서 한 가지의 약물방출 기전이 적용되기 때문에 이를 조절하는데 다른 복합적인 기전을 갖는 제형보다는 장점을 갖을 것으로 판단된다.|The swellable matrix tablet using chitosan/Carbopol interpolymer complex (IPC) was prepared for controlling the release of a drug. Carbopol 971 was dissolved in distilled water and chitosan was dissolved in acetic acid, and then Carbopol solution and chitosan solution were mixed together. The resulting precipitate (chitosan/Carbopol IPC) was obtained. Various molecular weights of chitosan were used to prepare the complex. The formation of the complex through ionic interaction between Carbopol 971 and chitosan was investigated by monitoring the transmittance of the solution at a wavelength of 600 nm. Carbopol and chitosan solutions were mixed as a function of various repeating unit ratios (chitosan/Carbopol). To prepare swellable matrix tablet, the complex was ground using a ball mill and sieved through the pore size of 200 μm. The complex powders were compressed by a hydraulic press with a 13-mm die and flat-faced punches at a compression pressure of 10 kN/cm² with a dwell time of 1 s. Water uptake ratio of the complex tablets was measured using USP dissolution apparatus II (paddle method) with a rotating speed of 50 rpm at 37℃. Complex formation was confirmed by FT-IR and turbidity. The turbidity measurement indicated that the ratio of chitosan/Carbopol to form the complex was 1/4. The extent of swelling was pH dependent and was greater than 1300% and 2000% at pH 6.8 and 1.2 medium, respectively. The release profile of theophylline as a model drug from the tablet was extended to 20 h. The release rate could not be controlled according to the molecular weight of chitosan. The main release mechanisms of complex tablet were diffusional release in pH 6.8 medium and relaxation of polymer in pH 1.2.