A study on the development of long-acting injectable formulation of rotigotine

Abstract

로티고틴은 파킨슨병과 하지불안증후군에 사용되는 선택적 도파민 작용제이다. 현재 경피 투여 제제인 Neupro®만이 시판되고 있다. Neupro®는 많은 장점을 가지고 있지만 종종 홍반, 가려움증, 및 도포 부위의 피부염 등을 야기하고, 부착 부위에 따라 흡수 정도가 달라지는 문제점이 있다. 이러한 문제를 해결하고 환자의 편의성을 향상시키기 위해 장기간 주입 할 수 있는 fluidal lipid matrix(FLM)을 설계했다. FLM은 castor oil, cottonseed oil, span 80 및 ethanol로 구성되어있다. 제형 설계 시 최적의 조성비를 기존의 경험적 방법이 아닌 보다 과학적이고 통계적으로 결정하기 위하여 실험 설계법 (Design of Experiment)을 활용하였다. 본 연구에서는 혼합물 설계법 (Mixture designs) 중에서 구성 성분이 정해진 상한치, 하한치를 지니거나 제약 조건이 존재할 때 사용하기 적합한 꼭지점 설계법 (Extreme vertices design)을 바탕으로 실험을 구성하였다. 제제의 조성을 최적화하기 위해 실험 설계법을 기반으로11 가지 제형을 제조하고, 그들의 점도 및 120 시간 동안의 누적 방출 백분율을 평가하였다. 120 시간 동안의 방출 프로파일 및 주사 가능한 점도를 고려하여 제형 조성 최적화를 진행하였다. 최적화된 제형에 대하여 광학 현며경 관찰, 점도 변화 측정 및 형태 변화 관찰 등의 특성 평가를 진행하였으며 제시된 결과들은 본 제형이 rotigotine을 장기간 방출하기에 적합한 주사제제로서의 가능성이 있음을 시사하였다. 시간적 제약으로 인해 미쳐 진행하지 못한 실험들에 대해 정리하였으며 추후 이 실험들을 수행해서 본 연구를 완성하기로 계획하였다.| Rotigotine is a selective dopamine agonist that is used in Parkinson's disease and restless leg syndrome. Currently, only transdermal dosage form – Neupro® is available. Although Neupro® has many advantages, it frequently causes side effects such as erythema, pruritus, and dermatitis on the application site, and there is a problem that the absorption difference varies depending on the patch attachment sites. In order to defeat problems and enhance patient’s convenience, we designed the fluidal lipid matrix (FLM) for long-acting injection that can maintain the long efficacy of rotigotine that focused on minimizing initial burst and releasing rotigotine at constant rate for long period. The fluidal lipid matrix consists of castor oil, cottonseed oil, span 80 and ethanol. In order to find out the optimal composition for designing the formulations using these excipients, Design of Experiment (DoE) was conducted. In this study, we used Mixture designs among the various methods of experimental design method, and the optimization process is done through the Extreme vertices design which is suitable for use when the constituents have upper and lower limits. To optimize the compositon of the formulation, 11 formulations were prepared and their viscosity and in vitro release pattern for 120 h were evaluated. We evaluated the characteristics of optimized FLM and the results suggest that the developed formulation is potential as long-acting injection for rotigotine. Experiments that have not progressed due to time constraints have been summarized and planned to be completed later by carrying out these experiments.