Genomewide characterization of messenger RNA alternative polyadenylation

Abstract

Messenger RNAs (mRNAs) have to go through a series of post-transcriptional processing steps prior to translation. One of the post-transcriptional steps is 3’ end processing, which is composed of cleavage and polyadenylation, is important for delimiting the 3’ untranslated region (3’ UTR) of mRNA and determining the regulatory elements for downstream post-transcriptional/ translational regulation. 3’ UTR processing is very flexible because of the variety of trans-acting and cis-acting elements at the 3’ end of the mRNA. In recent years, experimental and computational studies have revealed the differential use of alternative polyadenylation (APA) sites of the same gene leading to different 3 'UTR mRNA. More importantly, overall changes in 3 'UTR length is observed in cancer cells. Another important polyadenylation phenomenon is histone polyadenylation. As contrasted with other metazoan mRNAs, replication-dependent histone transcripts are not polyadenylated and alternatively have a conserved stem-loop structure at the 3'end. Recently, histone polyadenylation increase sensitivity to DNA damage as well as increase the frequency of missing chromosomes and induce genomic instability. In this study, we use well-known Tumor protein p53 and p53 Binding protein 53bp1, which are play a role in tumorigenesis, apoptosis, and genomic stability, for analyze ApA. We identify 3’ UTR alternative polyadenylation of mRNAs as an additional molecular signature of p53 or 53bp1. Also, 53bp1 is key-molecule to regulate histone polyadenylation. Together, these findings identify a previously uncharacterized role for p53 or 53bp1 in the modulating 3’ UTR length of mRNAs.|메신저 RNA (mRNA)는 번역하기 전에 일련의 전사 후 처리 공정을 거쳐야 한다. 전사 후 단계 중 하나는 cleavage 및 polyadenylation 으로 이루어진 3 '말단 처리이며, 이 과정은 mRNA의 3' 말단을 구분하여 전사 및 번역 후 조절을 위한 조절 요소를 결정하는 데 중요하다. 3 ' 말단 처리는 mRNA의 3' 말단의 다양한 trans 작용 인자 및 cis 작용 인자에 의해 조절된다. 최근 polyadenylation 이 일어나는 부분의 조절로 같은 유전자에서 서로 다른 3' 말단을 가지는 mRNA 아형의 발현에 관하여 점점 밝혀지고 있다. 더 중요한 것은, 3' 말단에서 발생하는 전반적인 길이의 변화가 암 세포에서 주로 관찰 되고 있다. 또 다른 중요한 polyadenylation 현상은 히스톤 polyadenylation 이다. 다른 mRNA와 달리 히스톤 mRNA는 polyadenylation 대신 3 '말단에 stem-loop 구조를 가진다. 최근 연구에 의하면 히스톤 polyadenylation 은 DNA 손상에 대한 감수성을 높여 결손 염색체의 빈도를 증가시키고, 게놈 불안정성을 유발한다. 본 연구에서는 선택적 polyadenylation 을 분석하기 위해 종양 형성, 세포 사멸 및 게놈 안정성에 중요한 역할을 하는 종양 단백질 p53과 p53 결합 단백질로 알려져 있는 53bp1의 새로운 기전으로 mRNA 3' 말단의 polyadenylation 을 조절함을 확인하였다. 또한 53bp1는 히스톤 polyadenylation 을 조절하는 중요한 인자임을 확인하였다. 이러한 연구 결과는 mRNA의 3' 말단의 선택적 polyadenylation 조절에서 p53 또는 53bp1의 이전 알려져 있지 않은 새로운 중요 인자임을 시사한다.