Strategies to improve solubility and dissolution of Pranlukast

Abstract

이 실험의 목적은 난용성 약물인 Pranlukast의 용해도와 용출을 높이는 것이었다. Pranlukast와 Kollidon®VA64가 1:2 의 질량 비로 이루어진 고체분산체(SD)를 용매 증발법으로 제조하였으며, 같은 구성으로 이루어진 단순혼합물(PM)을 대조실험을 위해 만들었다. SD의 경우, Differential scanning calorimeter와 X-ray diffraction에서 pranlukast의 부분적인 결정구조가 관찰되었다. SD와 PM 제형의 carrier로서 다양한 친수성 고분자를 조사한 결과 PH 6.8에서 Kollidon®VA64를 사용한 경우가 가장 우수한 용해도를 보였다. 또한 PLH와 carrier의 비율이 1:2이상에서는 더 이상 용해도가 높아지지 않아 1:2로 최적화하였다. 흥미롭게도 다양한 medium에서 SD와 PM이 비슷한 용해도를 보였다. 알킬화제로 Na2CO3 를 첨가한 경우 탈이온화수에서는 급격한 용해도개선을 보였으나, PH 6.8에서는 효과가 없었다. Immediate Release Tablet으로 된 SD와 PM은 순수약물이나 Onon® 캡슐보다 더 높은 용출을 보였다. 순수약물, Onon® 캡슐의 Pranlukast가 30분만에 각각 3.4%, 1.9%의 용해도를 보인 반면에 SD와 PM은 각각 87.9%, 88.3%의 용해도를 보였다. 또한 SD와 PM으로 이루어진 Tablet은 용해도 결과와 마찬가지로 비슷한 용출률을 보였다. FTIR결과에 따르면 PH 6.8완충용액의 성분인 Na+ 는 Pranlukast와 산-염기 상호작용을 가지며, PLH 의 amide NH bond와 Kollidone®VA64의 carbonyl bond C=O사이의 수소결합이 존재하였다. Molecular simulation study에서도 PLH와 Kollidone®VA64 사이의 수소결합을 관찰할 수 있었다. 2D-NMR에 따르면, PM 제형에서 D2O에 Na2CO3 를 첨가한 경우 10.04 ppm에서 관찰되는 N-H 피크가 사라졌다. FTIR과 2D-NMR결과가 Pranlukast와 Kollidone®VA64사이에 강한 interaction이 존재함을 명시해주었다. 결과적으로 Pranlukast의 약산의 성질, Kollidone®VA64의 습윤효과, 알칼리 효과와 구성성분간의 interaction으로 인해 SD와 PM의 제형에 관계없이 용해도가 개선되었다. 그러나 제형 개발에서 SD보다 나은 간편성으로 인해 PM이 더 유리한 방법으로 여겨진다.|The purpose of the current study was to implement various formulation strategies to improve solubility and dissolution behavior of poorly soluble drug pranlukast. A solid dispersion (SD) system consisting of pranlukast and hydrophilic polymer Kollidon®VA64 at the weight ratio of 1:2 was prepared by solvent evaporation method. A simple physical mixture (PM) system with the same composition was prepared for comparative study. Differential scanning calorimetry and X-ray diffraction studies showed the presence of partial crystalline structure of pranlukast in SD formulation. Various hydrophilic polymers were screened as carrier for SD and PM formulations. Among all the carriers screened Kollidon®VA64 showed superior solubility in pH 6.8 buffer. And PLH to carrier ratio was optimized to 1:2 since no significant solubility enhancement was observed beyond 1:2. Interestingly, SD and PM showed similar solubility in various medium. Addition of alkalizer, Na2CO3, showed dramatic improvement of solubility in deionized water medium. However, alkalizer had no solubilization effect in pH 6.8 buffer. Moreover, SD and PM based immediate release (IR) tablet showed greater dissolution profile than pure pranlukast or commercial Onon® capsule. About, 87.9 % and 88.3 % of the PLH was dissolved at 30 min in case of SD and PM tablet, respectively, whereas, only 3.4 % and 1.9 % of PLH was dissolved from pure drug and Onon® capsule, respectively. Moreover, SD and PM based tablet showed similar dissolution profile which coincided with the solubility results. From the FTIR study it was observed that buffer component of pH 6.8, Na+, can interplay an acid-base interaction with pranlukast during the solubilization procedure in buffer medium. Moreover, there was probable hydrogen bonding interaction between PLH amide NH bond and Kollidon®VA64 carbonyl bond (C=O). Molecular simulation study also revealed the formation of hydrogen bonding between PLH and Kollidon®VA64. 2D-NMR study revealed that the amide N-H peak at 10.04 ppm was disappeared upon addition of Na2CO3 in the PM system in D2O medium. Along with FTIR and 2D-NMR study elucidated that there might be the presence of strong interaction between pranlukast, Kollidon®VA64. Concisely, weak acidic nature of pranlukast, wetting effect of Kollidon®VA64, alkalizing effect and interaction among the components might have led the enhance solubility of SD and PM formulation, regardless of the formulation type. Simplicity of PM over SD, however, makes it a lucrative delivery strategy for pranlukast formulation development.