Pharmacokinetic interaction between lovastatin or pravastatin and nifedipine in rats

Abstract

항콜레스테롤제와 니페디핀의 병용투여가 순환기 질환 예방 및 치료를 위해서 처방되는 경우가 있으므로 이에 대한 상호작용을 알아보고자, 흰쥐에 니페디핀 (경구; 10 mg/kg, 정맥; 2.5 mg/kg)과 로바스타틴 (0.3, 1.0 mg/kg) 또는 프라바스타틴 (0.3, 1.0 mg/kg)을 병용 경구투여한 후 니페디핀 및 그 활성대사체인 디하이드로니페디핀의 약물동태학적 변수들을 대조군과 비교 검토하였다. 로바스타틴 또는 프라바스타틴과 병용 투여시 니페디핀의 약물동태학적 변수는 유의성 있게 변화하였다. 대조군에 비해 로바스타틴 (1.0 mg/kg) 또는 프라바스타틴 (1.0 mg/kg)과 병용투여군에서 니페디핀의 혈장농도곡선하면적 (AUC0-∞)과 최고혈중농도 (Cmax)는 각각 유의성 (P < 0.05) 있게 증가되었으며, 전신클리어런스 (CL/F)는 유의성 (P < 0.05) 있게 각각 감소되었다. 절대적생체이용률 (AB)도 대조군에 비해 각각 유의성 (P < 0.05) 있게 증가되었다. 아울러 로바스타틴 (1.0 mg/kg)과 니페디핀을 병용투여한군에서 대조군에 비해 활성대사체인 디하이드로니페디핀의 혈장농도곡선하면적 (AUC0-∞)이 유의성 (P < 0.05) 있게 증가되었다. 그리고 로바스타틴은 니페디핀의 대사율 (MR)을 유의성 있게 감소시켰다. 정맥투여군에서는 로바스타틴 또는 프라바스타틴은 니페디핀의 약동학적 변수에는 거의 영향을 주지 못하였다. 본 연구에서 항콜레스테롤제인 로바스타틴 또는 프라바스타틴을 각각 고혈압치료제인 니페디핀과 병용투여 하였을 때 경구투여된 니페디핀의 생체이용률이 유의성 있게 증가된 것은 로바스타틴 및 프라바스타틴에 의해서 주로 소장에 존재하는 P-gp억제에 의한 흡수증가와 주로 간장에 존재하는 CYP3A 억제에 의한 니페디핀의 초회통과효과 (대사)감소와 전신클리어런스 감소에 기인한 것으로 사료된다.|The purpose of this study was to investigate the possible effects of lovastatin or pravastatin, on the pharmacokinetics of nifedipine and its main metabolite, dehydronifedipine, in rats. The pharmacokinetic parameters of nifedipine and dehydronifedipine were determined after oral (10 mg/kg) and intravenous (2.5 mg/kg) administration of nifedipine to rats in the presence and absence of lovastatin or pravastatin (0.3 and 1.0 mg/kg). The effect of lovastatin or pravastatin on the P-glycoprotein (P-gp) as well as CYP3A4 activity was also evaluated. Lovastatin or pravastatin significantly inhibited CYP3A4 enzyme. In addition, lovastatin significantly reduced rhodamine-123 efflux via P-gp in MCF-7/ADR cells overexpressing p-gp. However pravastatin did not significantly enhance the cellular accumulation of rhodamine-123 in MCF-7/ADR cells overexpressing P-gp. Compared to the control (nifedipine alone), lovastatin or pravastatin significantly altered the pharmacokinetic parameters of nifedipine. The areas under the plasma concentration-time curve (AUC0-∞) and the peak concentration (Cmax) of nifedipine were significantly (1.0 mg/kg, P < 0.05) increased in the presence of lovastatin or pravastatin, repectively. The total body clearance (CL/F) was significantly decreased (1.0 mg/kg, P < 0.05) by lovastatin and pravastatin, respectively. Consequently, the absolute bioavailability (AB) values of nifedipine in the presence of lovastatin or pravastatin (1.0 mg/kg) were significantly higher than that of the control group, respectively. However, pharmacokinetics parameters of intravenous nifedipine were not affected by lovastatin or pravastatin in rats. The metabolite-to-parent AUC ratio (MR) in the presence of lovastatin (1.0 mg/kg) significantly decreased compared to the control group. This result implied that lovastatin effectively inhibited the metabolism of nifedipine. The increase bioavailability of nifedipine in the presence of lovastatin might be due to an inhibition of the P-gp-mediated efflux transportor in the small intestine and CYP3A-mediated metabolism in the small intestine and/or in the liver or to a reduction of total body clearance rather than to a reduction of renal elimination of nifedipine by lovastatin. In addition, the increased bioavailability of nifedipine in the presence of pravastatin might be due to an inhibition of the CYP 3A4-mediated metabolism in the small intestine and/or in the liver or to a reduction of total body clearance rather than both inhibition of P-gp and renal elimination by pravastatin.