신규 카보사이클릭 뉴크레오사이드의 합성 및 약효검색

Abstract

합성된 뉴크레오사이드는 당부위 또는 염기부위의 구조변형을 거친 천연 뉴크레오사이드와 비슷한 구조를 가진 유도체로서 anti-HIV의 중요한 역할을 가지고 있다. 또한 카보사이클릭 뉴크레오사이드는 당부분의 산소가 탄소로 치환된 구조를 가지고 있어 화학적으로 안정할 뿐만 아니라 생물학적으로 뛰어난 항암효과와 항바이러스 효과를 가진 유도체가 발견될 수 있는 확률이 매우 높다. 본 연구에서 신규 4'-cyclopropyl-5'-norcarbocyclic 아데노신 뉴크레오사이드 및 4'-하이드록시 카보사이클릭 뉴크레사이드의 합성은 propionaldehyde 5 및 D-lactose로부터 완성되었다. 우선 중간물질 13, 28을 Grignard reaction, ring-closing metathesis 등 일련의 반응을 통하여 합성하였고 얻은 화합물 13, 18을 Mistunobu 반응을 거쳐서 base와 축합하여 최종 화합물질 17, 18, 19, 21, 31을 합성하였다. 이들 화합물에 대한 anti-HIV 작용을 검토한 결과 화합물 18 (EC50 = 18.6 μM)이 좋은 결과를 나타내었다. 세포투과성을 높이고, 더 좋은 anti-HIV 활성을 기대하여 화합물 18의 SATE phosphonodiester nucleoside prodrug 23을 합성하였으며, 화합물 23에 대하여 anti-HIV 작용을 검토한 결과, EC50 = 9.8 μM으로 prodrug 이전보다 2배 정도 상승한 결과를 보여주었다. 합성한 화합물 31은 약효를 나타내지 않았다.|The synthetic nucleoside analogues, which resemble the natural nucleosides, but have an modified deoxyribose or ribose moiety, have played a major role in the treatment of human immunodeficiency virus (HIV). Novel 4'-cyclopropyl-5'-norcarbocyclic adenosine phosphonic acid analogues and novel 4'-hydroxy-carbocyclic nucleoside were synthesized from propionaldehyde 5 and D-lactose. Synthesized intermidiate 13a, 13b, 28a, 28b were used Grignard reaction and ring-closing metathesis (RCM). The coupling of cyclopententols 13b and 28b with bases by Mitsunobu reaction, target compound 17, 18, 19, 21, 23 and 31 were synthesized, which were subjected to antiviral screening against HIV-1. Among them, the compound 18 (EC50 = 18.6 μM) has well activity. To improve cellular permeability and enhance the anti-HIV activity of this phosphonic acid, SATE phosphonodiester nucleoside prodrug 23 (EC50 = 9.8 μM) was prepared, which exhibited in cell-based activity compared with phosphonic acid 18. The target compound 31 didn't show antiviral activity.