화합물 라이브러리에서 MDR1 이중저해제 발굴

Abstract

성공적인 암 치료에 있어서 심각한 장애요인이 되는 다약제 내성 (MDR) 은 MDR1 [P-glycoprotein (P-gp), ABCB1] 같은 막 투과성 단백질의 과다발현에 기인하고 그 결과 약물방출이 유도된다. 안전하고 효과적으로 MDR을 역전시키는 물질의 개발은 임상적으로 이러한 문제를 다루는데에 필수적인 접근이라고 할 수 있겠다. 우리의 연구목적은 독소루비신 (아드리아마이신; adriamycin)에 저항성을 가지는 인간 유방암 세포에서 P-gp의 기능과 발현을 조절할 수 있는 가능성을 지닌 약물을 찾아내고 그 작용기전을 밝혀내는 것이다. 우리는 Hif-1 억제제 역할을 하는 일련의 후보물질들을 대상으로 MDR1 억제효능을 rhodamine-123 retention assay 을 통해 조사하였고, 그 중 AC-507이라는 물질이 가장 효과적이고 강력하게 MDR1을 역전시키는 약물이라는 것을 알아내었다. 동시에 AC-507은 P-gp 발현의 억제를 통해 MCF-7/ADR 세포의 내성을 줄여주고, 세포 내 doxorubicin uptake도 억제시킴을 확인할 수 있었다. AC-507을 30분과 24시간 처치한 Rhodamine-123 retention 실험은 이 약물이 MDR1의 활성 및 발현을 동시에 억제하는 이중억제제로 작용함을 보여준다. MCF-7/ADR 세포는 독소루비신에 저항성을 보이며, AC-507의 전처치는 독소루비신의 반응성을 현저하게 회복시켰다. 더하여, AC-507에 의한MDR1 발현 억제는Hif-1α 와 FoxO1의 억제가 중요한 역할을 한다는 것을 밝혔다. 이러한 결과들은 AC-507이 Hif-1α 및 FoxO1의 억제를 통해 MDR1발현을 억제하고, 동시에 MDR1 transporter 활성을 직접 저해하여 항암제 저항성을 역전시킬 수 있는 물질임을 시사한다