Influence of ACE Inhibitor on Nicotinic Stimulation-Evoked Catecholamine Secretion in the Perfused Rat Adrenal Medulla

Abstract

Critchley 등 (1988) 과MacLean 및 Ungar (1986)가 부신수질에서 안지오텐신 전환효소(ACE) 억제제 (enalapril 과 captopril)의 생체내 효과를 처음 연구하였으며, 이들은 개의 부신에서 내장신경 자극에 의한 카테콜아민(CA) 유리를 억제한다고 하였다. 또한, Armando 등 (2004)은 부신수질의 AT1 및 AT2 수용체 모두가 CA 합성 및 티로신 수산화효소의 전사조절을 유지하고 촉진시킨다고 하였다. 한편 사람의 부신크롬친화세포에서 candesartan은 안지오텐신ll (Angll)에 의한 세포내 칼슘 증가를 차단하는 반면, AT2 수용체 작동제인 T2-(Ang II 4-8)2는 아무런 영향을 미치지 못한다고 하였다 (Cavadas 등, 2003). 이와 같이 부신에서 ACE 억제제와 AT1차단제의 CA분비작용에 관해서 일부 논란이 있는 것 같다. 따라서 본 연구의 목적은 흰쥐 부신의 적출관류모델에서 ACE 억제제가 카테콜아민 유리에 영향을 미치는지를 검색하고, 나아가 ACE 억제제인 enalapril과 선택성 AT1차단제인 losartan을 병용 처치하여 CA분비작용을 비교코자 본 연구를 시행하여 다음과 같은 결과를 얻었다. Enalapril (50-500 μM)을 부신정맥 내로 90분간 관류 시 용량 및 시간 의존적으로 ACh (5.32x10-3 M), 고칼륨 (5.6x10-2 M), DMPP (10-4 M) 및 McN-A-343 (10-4 M)에 의한 CA 분비반응을 유의하게 억제하였다. 또한, 90분 동안150 μM enalapril 존재 하에서, L형 칼슘통로 활성화제인 Bay-K-8644 (10-5 M), 세포질의 내형질세망막에서 Ca2+-ATPase 억제제인 cyclopiazonic acid (10-5 M), 선택성 나트륨통로 활성화제인 veratridine (10-4 M) 및 angiotensin II (Ang II, 10-7 M)에 의한 CA 분비반응이 뚜렷이 억제되었다. 또한, 또 다른 ACE 억제제인 captopril (150 μM)은 상기 분비자극제에 의한 CA 분비반응에 대해 유사한 시간의존성 억제효과를 나타내었다. Enalapril 및 captopril자체는 기초 CA 분비량에 영향을 미치지 않았다. Enalapril (150 μM) 와 losartan (15 μM) 동시 존재 하에서 ACh, 고칼륨, DMPP 및 McN-A-343, 그리고 Bay-K-8644, cyclopiazonic acid, veratridine 및 Angll의 CA 분비에 대하여 enalapril (150 μM) 이나 losartan (15 μM) 단독처치 시와 비교하여 억제작용이 유의하게 증강되었다. 이와 같은 연구결과를 종합하여 보면, 흰쥐 적출 관류 부신수질에서 enalapril과 losartan은 다같이 Angll뿐만 아니라 콜린성(니코틴 및 무스카린 수용체) 흥분작용 및 직접막탈분극에 의한 CA 분비작용을 유의하게 억제하였으며, enalapril과 captopril은 다같이 부신 크롬친화세포의 니코틴수용체에서 길항작용을 갖는 것으로 생각된다. 이러한 enalapril과 captopril의 CA분비 억제작용은 전압의존성 Na+ 및 Ca2+ 이온통로를 통한 부신수질의 크롬친화세포내로 나트륨 및 칼슘이온의 유입을 차단하고 세포질내 칼슘저장고로부터 칼슘유리의 억제작용을 통해 매개되는 것으로 사료되며, 이는 국소적인 ACE억제작용과 관련이 있는 것으로 생각된다. ACE억제제와 AT1차단제의 병용시 CA분비 억제작용은 증강되는 것으로 사료된다. 본 연구의 결과로 보아, 흰쥐 관류 부신수질의 CA분비에 ACE가 관여하며, 고혈압, 심장부전 및 콩팥부전과 같은 삼혈관계 질환을 조절하는 데 ACE억제제와 AT1차단제의 병용이 ACE억제제와 AT1차단제의 단독투여에 비해서 유용한 이점이 있는 것으로 생각된다.