Influence of Dihydrexidine on Nicotinic Stimulation-Induced Catecholamine Release in the Rat Adrenal Medulla

Abstract

도파민 D₁ 수용체의 완전 작동제인 dihydrexidine (Lovenberg 등, 1989; Brewster 등, 1990)은 파킨슨질환 및 정신분열증의 치료를 위해 임상적으로 개발 중에 있는 약물이다. Dihydrexidine의 임상적 개발에도 불구하고 흰쥐의 부신수질에서 카테콜아민 분비에 대한 영향에 대해서 알려진 바가 거의 없다. 따라서 본 연구의 목적은 카테콜아민 (CA)유리에 대한 dihydrexidine의 도파민 D₁ 수용체 작동제효과를 특성화하기 위해서 흰쥐 부신의 적출관류모델을 이용하여 카테콜아민 유리에 대한 dihydrexidine의 작용을 검색하고 그 작용의 본태를 규명하는데 있으며, 본 연구를 시행하여 다음과 같은 결과를 얻었다. Dihydrexidine은 10-100 μM을 부신정맥내로 60분간 관류 시 비교적 용량 및 시간 의존적으로 ACh (5.32x10^(-3) M), 고칼륨 (5.6x10^(-2) M), DMPP (10^(-4) M) 및 McN-A-343 (10^(-4) M)에 의한 CA 분비반응을 유의하게 억제하였다. Dihydrexidine자체는 기초 CA 분비량에 영향을 미치지 않았다. 또한, 30 μM dihydrexidine 존재 하에서, L형 칼슘통로 활성화제인 Bay-K-8644 (10^(-5) M), 세포질의 내형질세망막에서 Ca^(2+)-ATPase 억제제인 cyclopiazonic acid (10^(-5) M) 및 나트륨통로 활성화제인 veratridine (10^(-4) M)에 의한 CA 분비반응이 뚜렷이 억제되었다. 그러나 선택성 도파민 D₁ 수용체 차단제인 R(+)-SCH23390 (3 μM) 와 dihydrexidine (30 μM) 동시 존재 하에서 ACh, 고칼륨, DMPP 및 McN-A-343, 그리고 Bay-K-8644, cyclopiazonic acid 및 veratridine의 CA 분비는 dihydrexidine 단독처치 시와 비교하여 대조치의 상당한 수준으로 회복되었다. 이와 같은 연구결과를 종합하여 보면, 흰쥐 적출 관류 부신수질에서 dihydrexidine은 콜린성(니코틴 및 무스카린 수용체) 흥분작용 및 막탈분극에 의한 CA 분비작용을 유의하게 억제하였다. 이러한 dihydrexidine의 억제작용은 흰쥐 적출 부신수질의 크롬친화세포에 있는 도파민 D₁ 수용체의 흥분을 통해 매개되는 것으로 사료되며, 이는 전압의존성 Na^(+) 및 Ca^(2+) 이온통로를 통한 세포내로 나트륨 및 칼슘이온의 유입을 차단하고 세포질내 칼슘저장고로부터 칼슘유리를 억제함으로서 나타나는 것으로 사료된다.|The full D1 receptor agonist, dihydrexidine (Lovenberg et al., 1989; Brewster et al., 1990) is under clinical development for Parkinson’s disease and schizophrenia. Despite the clinical development of dihydrexidine, very little is known about its stimulus properties to release catecholamines (CA) from the rat adrenal medulla. To more fully characterize D1 receptor agonist effect of dihydrexidine on the CA release, the present study was designed to investigate the effect of dihydrexidine on the CA release from the perfused model of the rat adrenal gland, and to establish the mechanism of action. Dihydrexidine (10 ~ 100 μM), perfused into an adrenal vein for 60 min, relatively produced dose- and time-dependent inhibition in the CA secretory responses evoked by ACh (5.32 mM), high K^(+) (56 mM), DMPP (100 μM) and McN-A-343 (100 μM). Dihydrexidine itself did fail to affect basal CA output. Also, in adrenal glands loaded with dihydrexidine (30 μM), the CA secretory responses evoked by Bay-K-8644 (10 μM), an activator of L-type Ca^(2+) channels, cyclopiazonic acid (10 μM), an inhibitor of cytoplasmic Ca^(2+)-ATPase, and veratridine, an activator of voltage-dependent Na+ channels (10 μM), were also markedly inhibited, respectively. However, in the simultaneous presence of dihydrexidine (30 μM) and R(+)-SCH23390 (a selective antagonist of D1 receptor, 3 μM), the CA secretory responses evoked by ACh, high K^(+), DMPP, McN-A-343, Bay-K-8644, cyclpiazonic acid and veratridine were considerably recovered to the extent of the corresponding control secretion compared with the inhibitory responses by dihydrexidine-treatment alone. In conclusion, these experimental results suggest that dihydrexidine significantly inhibits the CA secretion evoked by cholinergic stimulation (both nicotininc and muscarinic receptors) and membrane depolarization from the rat adrenal medulla. It seems that this inhibitory effect of dihydrexidine may be mediated by inhibiting influx of both Ca^(2+) and Na+ into the cytoplasm as well as by suppression of Ca^(2+) release from cytoplasmic calcium store through activation of dopaminergic D1 receptors located on the rat adrenomedullary chromaffin cells.