Pharmacokinetic interaction between diltiazem and atormastatin in rats

Abstract

고혈압 및 고지혈증 환자에서 아톨바스타틴과 딜티아젬의 병용처방이 가능하다. 그러므로 아톨바스타틴이 딜티아젬과 데스아세칠딜티아젬의 약물동태 파라미터에 영향을 미칠것으로 사료되어 딜티아젬 15 mg·kg^(-1) 과 아톨바스타틴 (0.3, 1.0, 3.0 mg·kg^(-1))을 흰쥐에 경구병용투 여하여 본 연 구를 실시하였다. 아톨바스타틴은 딜티아젬의 AUC, C_(max) 와 생체이용률을 유의성 있게 증가시켰다. 그 결과로 상대적생체이용률을 1.19-1.75 배 증가되었다. 아톨바스타틴은 딜 티아젬의 대 사체인 데스 아세칠딜티아젬의 약물 동태파라미터에 영향을 미 쳤다. 즉 데스아세칠딜티아젬의 AUC 을 유의성 있게 증가시켰으며 MR (대사률)은 유의성 (1.0 와 3.0 mg·kg^(-1)) 있게 감소시켰다. 이것은 아톨바스타틴이 딜티아젬의 대사를 억제시킨 것으로 사료된다. 아톨바스타틴의 용량을 증가시킴과 더불어 딜티아젬의 생체이용률도 증가되었다. 따라서, 본 연구결과는 임상에서 아톨바스타틴과 딜티아젬을 병용투여시 딜티아젬의 용량를 조절 하는 것이 필요할수도 있 음을 시사 한다.|The present study aims to investigate the effect of atovastatin, HMG-CoA reductase inhibitor, on the pharmacokinetics of diltiazem and its active metabolite, desacetyldiltiazem, in rats. Pharmacokinetic parameters of diltiazem and desacetyldiltiazem were determined after the oral administration of diltiazem (15 mg·kg^(-1)) to rats in the presence or absence of atorvastatin (0.3, 1.0 or 3 mg·kg^(-1)). Compared with the control group (given diltiazem alone), coadministration of atorvastatin significantly altered the pharmacokinetic parameters of diltiazem. The absorption rate constant (K_(a)), peak concentration (C_(max)) and the areas under the plasma concentration-time curve (AUC) of diltiazem were significantly increased in the presence of atovastatin. The AUC of diltiazem was increased by 1.47-fold in rats coadministered with 1.0 mg·kg^(-1) atorvastatin, and 1.75-fold with 3.0 mg·kg^(-1) atorvastatin, respectively, while there was no significant changes in time to reach the peak concentration (T_(max)) and terminal plasma half-life (T_(1/2)) of diltiazem. Consequently, absolute bioavailability values of diltiazem in rats coadministered with atorvastatin (7.9 to 11.6% in the presence of atorvastatin 0.3 to 3.0 mg·kg^(-1)) were significantly higher (p＜0.05) than those from the control group (6.6%). The presence of atorvastatin significantly (p＜0.05) increased the AUC of desacetyldiltiazem. But metabolite-parent AUC ratio was significantly decreased by coadministration with atorvastatin (1.0-3.0 mg·kg^(-1)), implying that atorvastatin could be effective to inhibit the metabolism of diltiazem. In conclusion, the concomitant use of atorvastatin significantly enhanced the oral bioavailability of diltiazem in rats.