에탄올아민 염 형성이 메록시캄의 경피 흡수에 미치는 영향

Abstract

록시캄은 비스테로이드성 소염진통제 (NSAID) 중의 하나로서 골관절염, 류마티스성 관절염 및 다양한 근골격계 장애로 인한 급성 및 만성 통증에 매우 효과적이다. 또한 diclofenac, naproxen, piroxicam 등의 다른 NSAIDs에 비해 더 높은 약리 활성을 가졌다고 보고된다. 경구투여가 가장 일반적으로 사용되지만 장기 투여시 소화성 궤양 등의 위장장애를 일으키고 First-pass metabolism을 받는다. 따라서 meloxicam을 경피를 통해 흡수 시킬 수 있다면 위의 문제점을 개선 할 수 있고 환자의 편의성을 도모 할 수 있으므로 더 높은 효과를 기대할 수 있을 것이다. 메록시캄은 두 개의 pKa (pKa1=1.09, pKa2=4.18)를 가지고 있는 양쪽성 이온으로서 높은 융점 및 낮은 용해도 등에 의해 낮은 피부 투과도를 나타내므로 물리화학적인 성상을 향상시킨 meloxicam salt를 이용하여 피부를 통한 약물 흡수를 증진하는 동시에 그 기전을 밝히고 piroxicam의 경우와 비교 해 보고자 하였다. 적절한 상대 이온의 선택과 그 구조에 의한 영향을 파악하기 위해 일차아민, 이차아민, 삼차아민 중 ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine을 선택하여 salt를 제조하고 물리화학적 특성을 파악하며 그들의 피부투과도에 미치는 영향을 살펴보았다. 염의 형성은 분배계수의 변화에 영향을 미치지 않았으나 메록시캄 모노에탄올아민염과 메록시캄 디에탄올아민염의 경우 시험한 대부분의 용매에서 메록시캄보다 높은 용해도와 투과도를 나타내서 피록시캄의 모노에탄올아민 및 디에탄올아민 염과 같은 영향을 보였다. 하지만 메록시캄 트리에탄올아민염의 경우 대부분의 용매에서 낮은 용해도를 보였던 반면 투과도는 메록시캄보다 높아서 용해도와 투과도가 모두 감소했던 피록시캄 트리에탄올아민염과는 다른 영향을 보였다. 염을 형성함으로서 융점을 낮추는 효과가 있었으며 메록시캄 디에탄올아민염이 가장 낮은 융점을 나타냈다. 다양한 흡수 촉진제 중 비이온성 계면 활성제에서의 메록시캄 및 메록시캄 염의 경피 플럭스를 살펴볼 때 중등도의 HLB와 알킬 chain 길이 C18을 가지고 있는 비이온성 계면 활성제가 각질층을 변형하여 투과하는 능력이 다른 것에 비해 우수하였다. 에탄올아민류를 이용하여 메록시캄의 염을 형성하였고 FT-IR, DSC, 그리고 용해도의 변화를 통해서 염의 형성을 확인 할 수 있었다. 염을 형성함으로써 메록시캄의 용해도가 크게 증가하였고 피부 투과도를 높이는 효과를 보였다. 따라서 ethanolamine을 이용한 메록시캄의 염은 transdermal delivery system을 개발하는 데 응용될 수 있을 것으로 기대된다.|The purpose of this study is to prepare meloxicam-ethanolamine salts (MX-EAs) to improve the physicochemical properties for enhanced transdermal delivery of meloxicam. The physicochemical properties of MX-EAs were investigated by Differential Scanning Calorimetry (DSC) and Infrared Spectroscopy (FT-IR). The effect of various vehicles on the percutaneous absorption of meloxicam and its salts across the hairless mouse skin were evaluated using flow-through diffusion cell system at 37°C. The salt formation lowered the melting point of meloxicam and slightly decreased the octanol/water partition coefficient. Meloxicam-monoethanolamine salt (MX-MEA) and meloxicam-diethanolamine salt (MX-DEA) had higher solubility and higher permeation rate across the skin than meloxicam in various vehicles. Even though the solubility of meloxicam-triethanolamine salt (MX-TEA) was lower than that of meloxicam, the permeation rate was higher. The relationship between physicochemical properties of various surfactants and measured flux showed that non-ionic surfactants with medium HLB and alkyl chain length of C18 were effective for transdermal delivery of meloxicam and MX-EAs. The results suggest that MX-EAs can be utilized in the development of transdermal delivery system.