Reduced renal excretion of zalcitabine via the inhibition of organic anion transporters

Abstract

Zalcitabine과 비스테로이드성 소염제와의 약물 동력학적 관계를 알아보기 위하여 이 연구를 수행하였다. Zalcitabine의 세포 내 흡수에 있어서 ketoprofen과 naproxen의 영향을 알아보기 위하여 hOAT1(사람의 유기 음이온 수송체1)이 과다 발현된 세포(CHO/hOAT1 cells)를 사용하였다. 또한 ketoprofen이나 naproxen (25mg/kg)으로 전처리 하거나 전처리 없이 zalcitabine (20mg/kg)을 쥐에 정맥 투여 함으로써 zalcitabine의 약물 동력학적 변화를 측정하였다. 그 결과 CHO/hOAT1 cells에 있어서 OAT1의 활성이 증가함으로써 zalcitabine의 세포 내 흡수가 현저하게 증가하였다. 반면 OAT1의 inhibitor로 전처리 하였을 경우 zalcitabine의 세포 내 흡수가 현저히 감소하였다. 쥐에 있어서 zalcitabine을 단독으로 정맥 투여한 경우와 ketoprofen이나 naproxen으로 30분 전에 전처리 한 후 zalcitabine을 정맥 투여한 경우를 비교해 볼 때 zalcitabine의 약물 동력학적 변화가 뚜렷이 나타났다. ketoprofen이나 naproxen으로 전처리 한 경우 zalcitabine의 신 클리어런스가 3배에서 4배까지 감소하였다. 그 결과 ketoprofen과 naproxen으로 전처리 한 쥐에 있어서 zalcitabine의 systemic exposure가 zalcitabine을 단독 투여한 그룹보다 현저히 높아졌다. Zalcitabine의 반감기 또한 ketoprofenol 나 naproxen으로 전처리 했을 때 4배에서 5배까지 길어졌다. 이러한 결과는 ketoprofen과 naproxen과 같은 비스테로이드성 소염제가 zalcitabine의 organic anion transpoters에 매개된 세뇨관 분비를 억제함으로써 zalcitabine의 약물 동력학의 변화에 영향을 끼쳤다는 것을 나타낸다. 그러므로, 잠재적인 약물 상호 작용의 임상적인 중요성을 고려할 때, 이러한 약물들을 병용 투여할 경우 주의 깊은 관찰이 필요하다.|The present study aims to investigate the pharmacokinetic interaction between zalcitabine and nonsteroidal anti-inflammatoly drugs (NSAIDs). The effect of ketoprofen and naproxen on the cellular uptake of zalcitabine was examined using the transfected cell lines overexpressing the human organic anion transporter (CHO/hOAT1 cells). Pharmacokinetic parameters of zalcitabine were also determined following a single intravenous administration of zalcitabine (20 mg/kg) to rats in the presence and absence of ketoprofen or naproxen (25 mg/kg). The cellular uptake of zalcitabine significantly increased by the enhancement of OAT1 activity in CHO/hOAT1 cells, While it was significantly reduced in the presence of OAT1 inhibitors. Compared to the control (given zalcitabine alone), the pretreatment of ketoprofen or naproxen 30 min prior to an intravenous administration (20 mg/kg) of zalcitabine significantly altered the pharmacokinetic profiles of zalcitabine in rats. Renal clearance of zalcitabine was reduced by approximately three to four folds in the presence of ketoprofen or naproxen. Consequently, the systemic exposure (AUC) of zalcitabine in the rats pretreated with ketoprofen or naproxen was significantly (p＜0.05) higher than that from the control group given zalcitabine alone. Terminal plasma half-life of zalcitabine was also prolonged by four to five folds in the presence of ketoprofen or naproxen. Those results suggest that NSAIDs such as ketoprofen and naproxen are effective to alter the pharmacokinetics of zalcitabine by inhibiting the organic anion transporter-mediated tubular secretion of zalcitabine. Therefore, the concomitant use of NSAIDs with zalcitabine should require close monitoring for clinical consequence of potential drug interaction.