Effect of fluvastatin on the Pharmacokinetics of diltiazem and its metabolite, desacetyldiltiazem in Rats

Abstract

고혈압 및 고지혈증 환자에서 프루바스타틴과 딜티아젬의 병용처방이 가능하다. 그러므로 프루바스타틴이 딜티아젬과 데스아세칠딜티아젬의 약물동태 파라미터에 미칠것으로 사료되어 딜티아젬 15 mg/kg 과 프루바스타틴 (0.5, 1.5, 3.0 mg/kg)을 흰쥐에 경구병용투여하여 본 연구를 실시하였다. 프루바스타틴은 딜티아젬의 AUC, C_(max), K_(a) 와 생체이용률을 유의성있게 증가시켰다. 그 결과로 상대적생체이용률을 1.36-1.77 배 증가되였다. 프루바스타틴은 딜티아젬의 대사체인 데스아세칠딜티아젬의 동태파라미터에 영향을 미쳤다. 즉 데스아세칠딜티아젬의 AUC 을 유의성 있게 증가시켰으며 MR (대사률)은 유의성 (1.5 와 3.0 mg/kg) 있게 감소시켰다. 이것은 프루바스타틴이 딜티아젬의 대사를 억제시킨 것으로 사료된다. 프루바스타틴의 용량을 증가와 더불어 딜티아젬의 생체이용률도 증가되었다. 임상에서 프루바스타틴과 딜티아젬을 병용투여시 딜티아젬의 용량를 조절하는 것이 바람직하다고 사료된다.|The aim of this study is to investigate the effect of fluvastatin, on the pharmacokinetics of diltiazem and its active metabolite, desacetyldiltiazem, in rats. Pharmacokinetic parameters of diltiazem and desacetyldiltiazem in plasma were determined after an oral administration of diltiazem (15 mg/kg) to rats in the presence or absence of fluvastatin (0.5, 1.5 and 3.0 mg/kg). Compared with the control (given diltiazem alone), the presence of fluvastatin significantly increased the AUC, C_(max) and Ka of diltiazem (p<0.05). AB% of diltiazem was increased significantly (p<0.05), and RB% of diltiazem increased from 1.36-to 1.77-fold. But there were no significant change in Tmax, K_(el) and T_(1/2) of diltiazem. The presence of fluvastatin also altered the pharmacokintic parameters of desacetyldiltiazem. Coadministration of fluvastatin significantly (p<0.05) increased the AUC of desacetyldiltiazem, whereas the MR of desacetyldiatiazem was decreased significantly (p<0.05) by the fluvastatin dose of 1.5 and 3.0 mg/kg, which means fluvastatin might inhibits the metabolism of diltiazem. The presence of fluvastatin enhanced the bioavailability of diltiazem. In the dose range of 0.5 to 3.0 mg/kg, the more increasing the dose of fluvastatin the more affected the oral diltiazem. If the results are further testified in the clinical trial, diltiazem dose should be adjusted when dilitazem is coadministered with fluvastatin for the drug interaction between them.