The Effect of Quercetin on the Bioavailability of Tamoxifen in Rats

Abstract

본 연구의 목적은 quercetin(1.5, 7.5, 15 mg/kg)으로 병용 혹은 0.5시간 전 투여한 흰쥐에게 타목시펜(10 mg/kg)을 경구투여 하였을 때 타목시펜의 생체이용률에 미치는 영향을 연구하였다. quercetin 동시투여군에서 타목시펜의 약물동태학적 파라메터는 대조군에 비해 유의성 있게 변화 하였다(15 mg/kg제외). quercetin 7.5 mg/kg을 동시투여한가토에서 타목시펜의 흡수속도정수(Ka) 및 최고혈장중농도(Cmax)는 대조군에 비해 유의성(p<0.05) 있게 증가하였으며, 혈장농도곡선하면적(AUC)은 1.5 및 7.5 mg/kg에서 유의성(p<0.05) 있게 증가하였다. 대조군에서 타목시펜의 절대적생체이용률(AB%)은 25.6%이었으며, 병용투여군에서는 29.5-39.3%로 증가하였고 1.5 및 7.5 mg/kg에서 유의성(p<0.05)이 있었다. 상대적생체이용률(RB%)은 대조군에 비해서 1.18-1.54배로 증가하였다. 최고혈중농도도달시간(Tmax)과 소실반감기(t½)는 유의성있는 변화를 보이지 않았다. quercetin 0.5시간 전 투여군에서 타목시펜의 약물동태학적 파라메터는 동시투여군에 비해 더욱 큰 변화를 보여주었으며 그 변화는 quercetin의 투여량을 증가함에 따라 커졌다. quercetin 전 투여군에서 타목시펜의 Ka, Cmax 및 AUC은 대조군에 비해 모두 유의성(p<0.05 at 1.5 mg/kg, p<0.01 at 7.5 and 15 mg/kg) 있게 증가하였다. 그 결과 전 투여군에서 AB%는 42.1-51.4%로 유의성(p<0.05 at 1.5 mg/kg, p<0.01 at 7.5 and 15 mg/kg) 있게 증가하였다. Tmax 및 t½는 동시투여군에서와 같이 유의성 있는 변화를 보이지 않았다. 본 연구에서 타목시펜을 항암작용이 있는 quercetin과 흰쥐에게 병용투여하였을 때 타목세펜의 생체이용률은 현저히 증가하였다. 퀠시틴은 장관 및 간에서 다제내성물질(Multi-drug resistant substance)인 P-당단백질과 대사 효소인 CYP 3A의 억제로인하여 경구투여한 타목시펜의 first-pass effect를 감소시켜 그의 생체이용률이 증가한 것으로 사료된다. 임상치료에서 타목시펜을 quercetin 혹은 quercetin을 함유한 음식물과 함께 병용할 때 이들의 약물동태학적 상호작용을 고려하는 것이 바람직하다고 사료된다.|The aim of this study was to investigate the effect of quercetin on the bioavailability of tamoxifen after oral coadministration of tamoxifen (10 mg/kg) with quercetin (1.5, 7.5, 15 mg/kg) or pretreatment of quercetin (1.5, 7.5, 15 mg/kg) 30 min prior to tamoxifen. Coadministration of 1.5 and 7.5 mg/kg of quercetin significantly altered the pharmacokinetic parameters of tamoxifen, but not by 15 mg/kg of quercetin. Compared with the control group, coadministration of 7.5 mg/kg of quercetin significantly (p<0.05) increased the absorption rate constant (Ka) and the peak concentration (Cmax) of tamoxifen, and the areas under the plasma concentrations of tamoxifen were significantly higher by coadministration of 1.5 and 7.5 mg/kg of quercetin. The absolute bioavailability (AB%) of tamoxifen in control group was 25.6%, which were 29.5-39.3% by coadministration, increased significantly (p<0.05) for 1.5 and 7.5 mg/kg of quercetin. Relative bioavailability (RB%) of tamoxifen by coadministration was from 1.18-to 1.54-fold increased. There were not apparent changes in the time to reach peak concentration (Tmax) and terminal half-life (t½) of tamoxifen. On the other hand, pretreatment of quercetin altered the parameters more compared to the coadministration by increasing the dose of quercetin. Ka, Cmax and AUC were increased significantly (p<0.05 for 1.5 mg/kg, p<0.01 for 7.5 and 15 mg/kg) compared to the control group. Followed with the significantly increased AB% of tamoxifen (p<0.05 for 1.5 mg/kg, p<0.01 for 7.5 and 15 mg/kg, 42.1-51.4%). Same as coadministration, both Tmax and t½ of tamoxifen were not altered significantly. The increased oral bioavailability of tamoxifen in the presence of quercetin might be due to the quercetin as a dual inhibitor of P-glycoprotein and CYP 3A4 to promote the systemic exposure of tamoxifen. If it is further confirmed in the clinical setting, the tamoxfen dosage should be taken into consideration while tamoxfen is used concomitantly with quercetin or the dietary supplement full of quercetin.