Apurinic/apyrimidinic endonuclease(APE)-mediated cell proliferation is associated with up-regulation GFRα-1 expression

Abstract

APE 는 transcription factors 의 redox 조절과 DNA 회복에 관련된 다기능 효소이다. 이번 연구는 human fibroblast cell 에서 APE 의 발현이 cell proliferation 과 differentiation 에 연관되어 있는 GFRa-1 의 발현에서도 상당히 증가한다는 결과를 보여준다. 이런 APE 가 관여된 GFRa-1 유전자발현의 증가는 cell proliferation 과 survival 의 자극을 유도한다. Immunoblot 분석에서 GDNF(glial cell-derived neurotropic factor) 처리는 SARK/JNK phosphorylation 의 유도와 GFRa-1 과 연관된 Src-type kinase activation 을 유도하는 것으로 나타났다. 게다가 JNK inhibitor 인 SP600125 는 APE 가 발현된 세포에서 GFRa-1 과 연관된 세포 증식의 자극을 억제했다. 더욱이 APE specific siRNA 를 유도한 fibroblast cell 에서 APE 의 down-regulation 은 GDNF 를 처리함에 따라 cell proliferation 과 survival 뿐만 아니라 SARK/JNK 와 c-Jun 의 phosphorylation 감소를 나타냈다. 이러한 결과 APE 는 GDNF 가 유도된 fibroblast 에서 cell proliferation 과 survival 을 c-Ret-independent GFRa-1 receptor complex 를 통해 나타난다.|Apurinic/apyrimidinic endonuclease (APE) is a multifunctional enzyme involved in DNA repair and in redox regulation of transcription factors. Here we show that expression of APE in human fibroblast cells results in significantly increase in expression of glial cell-derived neurotropic factor receptor (GFRa-1), which is involved in cell proliferation and differentiation. This APE-mediated increase in GFRa-1 expression provides stimulation of cell proliferation and survival. Immunoblots analysis reveals that treatment of a glial cell-derived neurotropic factor (GDNF) leads to GFRa-1-mediated Src-type kinase activation and induction of SARK/JNK phosphorylation. In addition, JNK inhibitor, SP600125, inhibits GFRa-1-mediated stimulation of cellular proliferation in APE expression cells. Moreover, down-regulation of APE in fibroblast cells induced by APE specific siRNA led to a decrease in the phosphorylation of SARK/JNK and c-Jun as well as cell proliferation and survival, following treatment of GDNF. These results suggest that APE triggers cell proliferation and survival in fibroblast by inducing GDNF signaling through c-Ret-independent GFRa-1 receptor complex.