유방암종에서 E2F 인자의 발현 의미

Abstract

유방암종은 우리나라 여성에서 많이 발생하는 악성 종양이며 발병률이 점차 증가하는 추세를 보이고 있다. 유방암종의 발생과 예후에 대한 연구가 진행되고 있으며 이중 세포주기 조절인자의 이상이 최근 연구의 대상이 되고 있다. 세포주기 중 G1기에서 S기로의 이행이 중요한 조절점인데, 세포가 증식할 것인지 또는 휴지기에 머물거나 분화할 것인지 이 시기에 결정된다. 세포주기 조절의 전사인자인 E2F군은 표적 유전자를 활성 또는 억제시켜 세포를 증식하게 하거나 세포자멸사를 촉진시키며 조직의 종류에 따라 종양발생을 촉진 또는 억제시키는 능력을 갖고 있다. 이중 E2F-4는 유방암에서 자주 결손되어 유방암 발생에 종양억제유전자로서의 기능을 암시하고 있지만 상반되는 연구결과가 보고되어 논란의 여지가 많다. 현재까지 유방암에서 E2F-4의 역할은 아직 분명하지 않으며 연구 또한 아직까지 미흡한 실정이며 이 인자의 발현이 갖는 임상적 의의에 관한 연구 또한 부족하다. 또한 유방암에서 E2F-2 발현에 대한 연구는 전혀 없는 실정이다. 이에 본 연구에서는 E2F 인자들이 유방암종에서 어떠한 역할을 하는지 알아보고자 유방암종에서 E2F-4와 E2F-2 발현을 면역조직화학적으로 평가하고, 임상병리학적 변수(즉, 환자의 나이, 조직학적 등급, 종양의 크기, 림프절 전이여부 및 DNA 배수성)와의 상관성을 통해 이들 발현이 갖는 임상적인 의미를 찾고자 하였다. 더 나아가 세포주기 G/S기에 주로 작용하는 pRb, cyclin D1 및 p16 발현과 E2F-4 또는 E2F-2의 발현간의 상관성을 알아보고자 하였다. 그 결과 E2F-4 단백은 침윤성 관암종 113예 가운데 48예 (42.5%)에서, E2F-2 단백은 침윤성 관암종 113예 가운데 66예 (58.4%)에서 양성이었다. E2F-4 단백 발현과 E2F-2 단백 발현의 일치율이 높았다(90예, 79.6%). E2F-4와 E2F-2 단백 발현은 종양의 크기와 림프절 전이여부와의 상관관계에서 통계학적으로 유의하였는데 종양의 크기가 클수록 발현율이 증가하였고 (p<0.0001) 림프절 전이가 있는 경우에 발현율이 증가하였다 (p<0.0001). E2F-4와 E2F-2 발현을 Rb, cylin D1 및 p16 발현과 비교하였을 때 이 들 사이의 의의있는 관계는 관찰되지 않았다. 종합하면 유방암종에서 E2F-4 또는 E2F-2 발현은 종양의 크기가 클수록, 림프절 전이가 있는 경우에 높은 상관성을 보여주어 나쁜 예후인자로서의 가능성을 시사하였다. 이러한 소견은 E2F-4 또는 E2F-2 인자가 유방암의 진행에 있어서 중요한 역할을 하며 최소한 유방암의 발생에 있어서는 종양 억제 역할보다는 오히려 종양의 발생에 기여할 것으로 생각한다.|The E2F family has the ability to mediate transcriptional activation or repression of target genes, to promote cell proliferation or apoptosis, and to promote or inhibit tumorigenesis in a tissue-specific manner. E2F-4 is a member of the E2F family, located at 16q22.1, that shows frequent deletion in breast cancer, suggesting that it may function as a tumor suppressor gene in breast carcinogenesis. The clinical impact of E2F-2 expression on breast cancer remains unknown. In the present study, the expressions of E2F-4 and E2F-2 were assessed immunohistochemically on paraffin sections from 113 breast carcinomas and expressions were compared with clinicopathological variables (age, grade, tumor size, lymph node status), expression of G1/S checkpoint proteins (p16, cyclin D1, and Rb), and DNA ploidy in an attempt to identify its possible role as a tumor suppressor gene and to assess its prognostic value, if any, in breast cancer. E2F-4 expression was detected in the nucleus and cytoplasm of normal and malignant breast epithelial cells. E2F-2 expression was detected in the cytoplasm of normal and malignant breast epithelial cells. There were a correlation between increased expression of E2F-4 or E2F-2 and indicators of poor prognosis including larger tumor size, and lymph node status. No correlation between expressions of E2F-4 or E2F-2 and expression of p16, cyclin D1, and Rb, and DNA ploidy was observed. These results suggest that E2F-4 and E2F-2 may play a role in breast cancer progression and that E2F-4 and E2F-2 appears to have an oncogenic role rather than a tumor suppressor role in breast carcinogenesis.