가토에서 나린진이 칼슘채널차단제인 베라파밀 및 딜티아젬의 약물동태에 미치는 영향

Abstract

고혈압치료제로 빈용되고있은 verapamil과 diltiazem은 위장관과 간에서 초회통과효과(CYP3A4)를 받으므로 생체이용률이 매우낮으며, 더나아가 P-당단백질의 영향으로 소장흡수가 감소될 수 있는 가능성이 크다. 이런 단점을 보완하여 verapamil과 diltiazem의 생체이용률을 증가시키기 위해서 Flavonoids의 일종인 나린진은 항산화작용, 항동맥경화작용, 항암작용, 항균작용 , 생체대사효소인 CYP와 P-당단백질의 억제작용을 가지고 있으므로 verapamil과 diltiazem과의 병용투여를 시도하여 나린진이 베라파밀과 딜티아젬의 생체이용률과 약물동태학적 파라메타에 미치는 영향을 검토 하고져 하였다. Calcium channel blockers인 verapamil (10 ㎎/kg)과 diltiazem (15 ㎎/kg) 을 경구투여한 대조군과 나린진 7.5 (verapamil) 또는 15 (diltiazem) ㎎/kg을 calcium channel blocker와 동시에 경구투여한 동시투여군의 생체이용률과 약물동태학적 파라메타의 변화를 검토한 결과 다음과 같은 결론을 얻었다. 1. Verapamil과 나린진을 병용투여시 혈장중 딜티아젬의 약물동태학적 파라메타는 다음과 같다. (1) 최고혈중농도 (Cmax)과 혈장농도-시간곡선하면적 (AUC)은 나린진 투여에 의해 유의성 (p <0.05) 있게 증가하였다. (2) 절대적생체이용율 (Fab%) 및 상대적생체이용율 (Frb%)도 같은 결과를 나타내었다. 2. Diltiazem과 나린진을 병용투여시 혈장중 딜티아젬의 약물동태학적 파라메타는 다음과 같다. (1) AUC는 대조군에 비해 나린진 투여에 의해 유의성 (p <0.05) 있게 증가하 였다. (2) 디아세틸딜티아젬과 딜티아젬의 AUC비율은 병용투여군에서 대조군에 비해 상당히 낮아졌다. 3. 1 및 2의 결과는 나린진이 CYP3A4를 억제하였기 때문 이라 생각된다. 본 가토의 결과를 사람에게 extrapolate할 수 있다면 베라파밀 또는 딜티아젬을 나린진과 함께 병용경구투여시 그리고 CYP3A4를 induce및 inhibit 시키는 약물이나 식품을 병용 투여할 때 베라파밀 또는 딜티아젬의 약물동태에 미친 영향을 고려하여 용량을 조절하는 것이 바람직하다고 사료된다.|Pharmacokinetics of diltiazem and one of its metabolites, deacetyldiltiazem, were investigated after oral administration of diltiazem at a dose of 15 ㎎/kg without or with oral administration of naringin at a dose of 15 ㎎/kg to rabbits. Diltiazem and deacetyldiltiazem concentrations in plasma were analyzed by the reported HPLC method using a UV dectector. By coadministration of naringin, AUC of diltiazem was significantly greater (55.2% increase) than that of control rabbits. The Fab and Frb of diltiazem was also greater. There were no significant changes in pharmacokinetic parameters of deacetyldiltiazem between two groups of rats, but AUCdeacetyldiltiazem/AUCdiltiazem ratio was considerably smaller (70.7% decrease) with naringin. The above data could be due to inhibition of CYP3A4 by naringin.