Genomic association analysis of sleep-related disorders using large scale genome and questionnaire matching

Abstract

Obstructive sleep apnea (OSA) is a complex disease where genetic variants play a critical role as one of considerable risk factors. The previous genetic studies, however, have analyzed samples of limited ethnicity with underdiagnosis of the OSA, leading to misclassification of the disease due to incorrect case definition and underpower to identification of responsible loci. Here, we investigate a genetic burden of the OSA defined in a continuous scale using STOP-BANG questionnaire from a large Korean sample. We performed a genome-wide association study on 25,712 Korean subjects, a genetically homogeneous population selected from the Korean Genome and Epidemiology Study (n=72,291). To measure the severity of OSA, we used a standard measure calculated from the questionnaire called STOP-BANG which is scaled from 0 to 8. We replicated our findings using the FinnGen GWAS summary statistics for sleep apnea. For further validation of the identified variants, we evaluated the polygenic risk score (PRS) for sleep-related risk assessment on the independent dataset which were not used in the discovery. We identified 9 genome-wide significant loci (45 variants). Of these, 8 were not previously reported in association with OSA nor STOP-BANG, while 2 variants corresponding to 1 locus (MME), associated with Cerebellar Ataxia were replicated in the nominal significance level from the FinnGen study. We further observed the validity of our finding from the PRS for sleep-related traits evaluated with the independent dataset. Our study uncovered multiple genetic loci associated with OSA. We identified 1 locus at the MME gene associated with sleep apnea, and 8 loci as candidates about OSA in East Asian.|폐쇄성 수면무호흡증은 여러 위험요인이 작용하지만 그 중 유전 변이가 중요한 역할을 하는 복합질병이다. 그러나 이전 유전 연구들은 폐쇄성 수면무호흡증에 대한 낮은 인지로 인해 질병군이 대조군으로 오분류됨으로써 발생하는 과소진단 문제로 표본 크기의 한계를 겪게 되었고 유의미한 유전자좌의 식별에 어려움을 겪었다. 따라서 본 연구는 대규모 한국인 표본으로부터 STOP-BANG 설문지를 사용하여 연속적 규모로 폐쇄성 수면무호흡증을 정의하고 폐쇄성 수면무호흡증에 대한 전장유전체연관성분석를 수행하였다. 40세 이상의 한국인 성인 남녀 72,219명으로 구성된 한국인유전체역학 조사사업으로부터 유전적으로 동질적인 25,712명을 선별하여 전장유전체연관성-분석을 수행하였다. 폐쇄성 수면무호흡증의 중증도를 측정하기 위해, 대표적인 폐쇄성 수면무호흡증 선별도구 중 하나인 STOP-BANG 설문지를 사용하여 폐쇄성 수면무호흡증의 중증도를 0점부터 8점까지 정의하였다. 전장유전체연관성분석 결과의 복제를 위해 서양인 자료인 FinnGen을 사용한 수면 무호흡증 전장유전체- 연관성분석 요약 통계를 사용하였으며, 발굴된 유전변이에 대한 추가 검증을 위해 전장유전체연관성분석에 사용되지 않은 독립적인 검증 데이터세트를 사용하여 폐쇄성 수면무호흡증 관련 변수에 대한 다유전자 위험점수를 평가하였다. 전장유전체연관성분석 결과, 9개의 유의한 유전자좌(45개의 유전변이)를 식별하였다. 이 중 8개의 유전자좌는 폐쇄성 수면무호흡증 또는 STOP-BANG과 관련하여 이전에 보고되지 않았지만, 2개의 유전변이가 위치하는 1개 유전자좌 (MME)는 FinnGen 연구의 일반적인 유의 수준(nominal significance level)에서 복제가 확인되었다. 발견된 45개의 유전변이에 대한 검증을 위해 전장유전체연관성분석에 사용된 발견 데이터세트와 독립적인 검증 데이터세트를 사용하여 수면 관련 특성과 폐쇄성 수면무호흡증에 대한 유전변이의 다유전자 위험점수를 비교하였고, 그의 타당성을 추가로 확인할 수 있었다. 본 연구는 폐쇄성 수면무호흡증과 관련된 여러 유전자좌를 발견하였다. 결과적으로 폐쇄성 수면무호흡증과 관련된 MME 유전자의 1개 유전자좌와 동아시아인 특이적인 후보로 8개의 유전자좌를 확인하였다.