NGUYEN KHANH TOAN Neuropeptides regulate embryonic salivary gland branching through FGFs/FGFRs signaling pathway

Abstract

Neuropeptide는 FGF/FGFR 신호 전달 경로를 통해 배아 타액선형성 조절 NGUYEN KHANH TOAN 지도교수 안상건 치의 학과 조선대학교 대학원 타액선 분지형성은 신경 신호전달의 기능적 통합에 의해 조절되지만, 기본적인 기전은 명확히 규명되지 않았다. 본 논문에서 우리는 신경전달물질인 SP와 NPY가 노화 마우스 Kl-/- 의 배아 타액선에서 분지형태형성에 영향을 주는지 조사하였다. Kl-/- 마우스 배아 타액선의 형태학적 분석 및 면역염색 분석에서 상피아 형성, 신경 세포 증식/분화, 유관 세포의 타액선 기능적 마커인 ZO-1의 감소를 확인하였다. SP/NPY의 48h 처리는 분지형태형성, 부교감신경분포와 상피세포의 증식을 유도하였다. ERK 억제제 U0126은 배아 타액선에서 신경 물질에 의해 유발된 상피아 형성을 특이적으로 억제하였다. RNA-seq profiling 분석은 배아 타액선(E15)에 SP/NPY 처리가 FGFs/FGFRs의 발현을 유의성있게 조절한 것을 밝혔다. FGFR억제제인 BGJ389는 SP/NPY 처리와 ERK1/2 발현에 의해 유도된 신생 분지형성을 억제한다. 이러한 결과는 신경 펩티드 인 SP/NPY가 FGFR/ERK1/2 매개된 신호전달을 따라 배아 타액선의 발달을 유도하는 것을 보여준다.|Salivary gland branching morphogenesis is regulated by the functional integration of neuronal signaling, but the underlying mechanisms are not fully understood. Here, we investigated whether the neuropeptides SP and NPY affect the branching morphogenesis of embryonic salivary glands in aging Kl-/- mice. In the salivary glands of embryonic Kl-/- mice, morphological analysis and immunostaining revealed that epithelial bud formation, neuronal cell proliferation/differentiation, and the expression of the salivary gland functional marker ZO-1 were decreased in ductal cells. Incubation with SP/NPY for 48 h promoted branching morphogenesis, parasympathetic innervation and epithelial proliferation. The ERK inhibitor U0126 specifically inhibited neuronal substance-induced epithelial bud formation in the embryonic salivary gland. RNA-seq profiling analysis revealed that the expression of FGFs/FGFRs was significantly regulated by SP/NPY treatment in the embryonic salivary gland (E15). The FGFR inhibitor BGJ389 inhibited new branching formation induced by SP and NPY treatment and ERK1/2 expression. These results showed that the neuropeptides SP/NPY induced embryonic salivary gland development through FGFR/ERK1/2-mediated signaling.