Characterization of spontaneous osteopetrosis models on RANKL- dysfunctional mice

Abstract

목적: RANKL(핵 인자-κB 리간드의 수용체 활성화제)로도 알려진 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 멤버 11 (TNFSF11)은 파골세포 세포막에 존재하는 RANK에 결합하는 핵심 파골세포 자극 인자이다. 돌연변이 마우스 모델은 관련 질병의 유전적 메커니즘을 평가하는 강력한 도구로서 본 연구에서는 마우스에서 Tnfsf11의 이형접합성 유전적 돌연변이가 뼈 재형성 및 메커니즘을 이해하는 데 유용하다는 것을 보고하고자 하였다. 2011년 Jackson Laboratory에서 발견된 Tnfsf11gum 마우스는 골수 조직에서 RANKL의 비활성화와 관련된 유전적 변화를 이해하는 데 사용되었다.

대상 및 방법: 이에 본 연구에서는 Tnfsf11gum/+ 및 Tnfsf11+/+ 마우스에서 Micro-CT 관찰, ELISA 분석, 조직학적 평가 및 mRNA(RNA-Seq)의 대규모 병렬 시퀀싱을 통해 비교 분석을 수행하였다

결과: Tnfsf11gum/+ 마우스는 Tnfsf11+/+ 마우스와 비교하여 골수에서 심각한 골석화성 골수강과 상당히 낮은 혈청 RANKL 수준뿐 만 아니라 낮은 TRAP 양성 파골세포 수를 보여주었다. 그럼에도 불구하고, Tnfsf11gum/+ 및 Tnfsf11+/+ 마우스 사이에는 치아 맹출과 혈청 OPG의 변화가 감지되지 않았다. 또한, 조골세포 증식 및 분화에 관여하는 유전자 중 Gli1, Slc35b2, Lrrc17 및 Junb의 발현 증가와 파골세포의 증식 및 분화에 관여하는 유전자 중 Tclirg1, Junb, Anxa2 및 Atp6ap1 유전자의 발현 증가가 관찰되었다.

결론: 본 연구는 Tnfsf11의 단일 유전자 돌연변이가 골수강에서 조골세포 및 파골세포의 활성과 관련된 유전자의 큰 변화 없이도, 뼈 재흡수 불안정성을 초래한다는 것을 보여주며 골 생물학 연구에서 골 흡수 실험 동물 모델로서 중요한 자원을 제공할 수 있는 것을 보여주었다.

색인단어: RANKL mutant type, OPG, LGR4, 파골세포, 골다공증