Study on development of lipid matrix based long acting injectable formulation of donepezil

Abstract

Donepezil은 1996년 FDA에 의해 승인된 2세대 cholinesterase inhibitor로써 알츠하이머 환자의 인지 기능을 개선하는 목적으로 사용된다. Donepezil은 현재 경구 투여 제형만이 시판 되고 있으며 일반적으로 1일 1회 복용하게끔 되어있다. 알츠하이머 환자의 특성상 이러한 용법은 복약순응도가 낮을 가능성이 매우 크다. 따라서 이러한 문제점을 개선하기 위해, donepezil의 약효가 장기간 유지될 수 있는 장기 지속형 주사제 개발에 대한 연구를 수행하였다. 최종 제형은 castor oil (45%), cottonseed oil (34%), span 80 (13%) 및 benzyl alcohol (8%)로 구성된 지질 기반 매트릭스 (Fluid lipid matrix, FLM)에 donepezil free base를 로딩시켜준 1세대 제형 DP-FLM, donepezil free base를 Trilaurin (15%), TPGS (5.625%), Solutol (5.625%), DW (73.75%)로 구성된 고형 지질 나노 입자 (Solid lipid nanoparticle, SLN)에 봉입해 동결건조 한 뒤 지질 기반 매트릭스에 분산시켜준 2세대 제형 DP-SLN-FLM두가지이다. FLM의 조성에 따른 viscosity, syringeability, release test 등을 거쳐 최종 FLM 조성을 결정했다. 그리고, 고형 지질과 계면활성제의 비율에 따른 stability 및 particle diameter와 zeta potential, PDI, 값을 토대로 SLN의 최종 조성비를 결정하였다. 최적화된 제형에 대하여 약물의 봉입률 측정, 광학 현미경 및 편광 현미경을 통한 내부 구조 관찰, 점도 변화 측정 등의 특성 평가를 진행하였다. 또한, 4 주간 방출 경향 평가를 통해 두 제형 모두 donepezil을 3주 가량 방출함을 확인하였다. 제시된 결과들은 개발된 제형이 donepezil을 장기간 방출하기에 적합한 장기 지속형 주사제제로서의 가능성이 있음을 보여주었다.|Donepezil is a second-generation cholinesterase inhibitor approved by the FDA in 1996 and is used to improve cognitive function in Alzheimer's patients. Donepezil is currently only available in oral dosage forms and is generally intended to be taken once daily. Due to the symptoms of Alzheimer's patients, this medication is likely to have low compliance. Therefore, in order to improve this problem, the study was carried out to develop long-acting injections that can maintain the efficacy of donepezil for more than a month. As final formulations, formulation of the first generation (DP-FLM) and formulation of the second generation (DP-SLN-FLM) were developed and evaluated for their characteristics. DP-FLM was prepared by loading the donepezil free base (DP) into the fluidal lipid matrix (FLM), and DP-SLN-FLM was prepared by encapsulating DP into solid lipid nanoparticles (SLN) and loading it into the FLM. Based on the data of viscosity, syringeability, and release test, the final FLM composition was determined to be castor oil (45%), cottonseed oil (34%), span 80 (13%), and benzyl alcohol (8%). The final composition ratio of SLN was determined as Trilaurin (15%), TPGS (5.625%), Solutol (5.625%), and DW (73.75%) based on stability, particle size, zeta potential, and PDI values. Evaluation of properties such as measurement of drug encapsulation rate, observation of internal structure by optical and polarized microscope, and measurement of change in viscosity was carried out for the optimized formulation. In addition, the 4 weeks release profile showed that both formulations release donepezil for 3 weeks or longer. The results indicated that the formulations developed have potential as long-acting injections suitable for controlled release of donepezil.