T1-MRI 뇌영상으로 부터 멀티모달 특징들을 이용한 알츠하이머병 포괄적 분석

Abstract

Alzheimer’s disease (AD) is a common neurodegenerative disease with an often seen prodromal mild cognitive impairment (MCI) phase, where memory loss, behavior issues, and poor self-care are the main complaint. This disease are economically costly for treatment, with a poorly understood about its origin and no curative treatments found till now. Accurate prediction of clinical changes in AD or (in its prodromal stage) including both MCIc (conversion to the AD within some time periods) and MCIs (stable, not converted to AD within some time periods) at future points, is very important for early diagnosis of AD. Moreover, its early prediction can also possibly helps to delay the disease. Therefore, now there is a great interest in the development of new approaches for early prediction of it. Moreover as I know, structural abnormalities of the brain area are a sensitive feature of the disease (visible on MR images), and it is also one of several known biological biomarkers of the AD disease, likewise Apolipoprotein-E (APOE) genotype. In recent years, several high-dimensional classification techniques have been developed to automatically distinguish among AD, MCIs, MCIc, and normal control (NC) patients based on T1- weighted MR images using single modality of biomarkers. In their experiment, number of subjects were very low, and they have validated their model only by using a single modality of biomarkers, where the obtained result is also not so impressive. Furthermore, recent study suggest that combining more imagining technique into one form can provide more complementary information. This thesis first presents the information about an AD relevant to our work. Furthermore, it reviews and summarize some of the most relevant machine learning and deep learning research from past few years. Based upon this information, I have built a multimodal technique, which will classify AD with other classification groups, using three different biomarkers (sMRI, APOE, and Cognitive score). For this experiment, I have used both machine learning and its branch deep-learning methods for classification of AD. In addition, machine learning models and its particular technique deep learning might be able to learn important features from high-dimensional dataset like structural MRI, etc.,. Moreover, it enable automatic classification for the AD with other groups. Therefore, I want to apply both method in my thesis, and additionally I also want to do analysis or comparison between these two methods using some statistical tools. In this thesis, I propose to predict future clinical changes of MCI patients by using multi-modal technique. Here, I have used cognitive score, APOE genotype value with cortical, sub-cortical and white matter features for the classification of each groups using machine learning technique. I have extracted these features using automated Freesurfer (v.6.0) toolbox. I have also built and validated a 3D deep-learning algorithm for prediction of clinical changes between AD and MCI patients using tensorflow 1.12 version. For this both machine learning and deep learning architecture, I have trained and validated our modal on NACC and ADNI dataset. Mine main conclusion is that, state of the art methods for the early classification of Alzheimer’s disease, using single modality of biomarkers, are not suitable for early prediction of AD or MCIs groups, because of enormous variety of information can be obtained from each biomarkers. Therefore, I proposed a multimodal architecture, which combine three different biomarkers into one form, and helps to classify complex classification groups. Performing stratified 10-fold cross validation with all available database provided by NACC and ADNI organization, our machine learning system achieves area under the receiver operating characteristics (AUC of the ROC) as 96.46% (NACC) and 94.12% (ADNI) for MCIs vs MCIc group. For the same group, deep-learning system achieves 91.62% (NACC), and 93.56% (ADNI) accuracy for MCIs vs MCIc group. |알츠하이머 병 (Alzheimer 's disease, AD)은 기억 상실 및 자기 관리가 힘든 경우에 점차 악화되어서 발생할 수 있는 경증인지 손상(Mild cognitive impairment, MCI) 단계에 있는 신경 퇴행성 질환이다. 이 병은 발생 원인이 명확하지 않고, 현재까지 치료 방법이 발견되지 않았으며 경제적으로도 많은 비용이 발생한다. AD 에 대한 임상적 변화에 대한 정확한 예 또는 전기 단계에 포함되는 MCIc(일정 기간 내에 AD로의 변환) 및 MCIs(일정 기간 내에 AD로의 변환되지 않음)에서의 AD의 조기 예측은 매우 중요하다. 조기 예측을 통해서 병을 지연시키는데 도움이 될 수 있다. 이에 따라 조기 예측에 대한 새로운 개발이 높은 관심사가 되고 있다. 또한 뇌 영역에 대한 구조적 이상 발생은 이 병의 민감한 특징이며(MR영상에서 볼 수 있음), Apolipoprotein-E (APOE) 유전자 형 및 몇가지 유전자는 AD질환을 나타내는 생물학적 바이오 마커 중 하나이다. 최근에는 단일 모달리티의 바이오마커를 이용하는 T1- weighted MR 영상을 기반으로 AD, MCIs, MCIc 및 정상 대조군(NC) 환자를 자동으로 구별하기 위한 다양한 고차원 분류 기술이 개발되었다. 기술에 대한 실험과정에서 피험자의 수는 매우 적었으며, 실험에 대한 결과도 인상적이지 못한 단일 양식의 바이오 마커를 사용한 모델의 유효성 확인 정도이다. 최근의 연구는 많은 기술들을 하나의 형태로 결합하여, 보완된 정보를 제공할 수 있다고 제안한다.

본 논문에서는 첫번째로 AD에 관한 정보를 제공한다. 또한, 지난 몇 년간 본 연구과 가장 관련 있는 기계 학습 및 심층 학습 연구를 설명한다. 이 정보를 기반으로, 본 논문에서는 세 가지의 다른 바이오 마커(sMRI, APOE, and Cognitive score)를 사용하여 AD를 다른 그룹과 분류하는 멀티모달 방법을 구축한다. 이 실험을 위해서, AD의 분류를 위한 기계 학습과 심층 학습 방법을 사용한다. 또한, MRI 영상의 데이터 셋에서 기계 학습 모델과 심층 학습의 특정 기술을 통해 중요한 특징을 추출한다. 이를 통해 AD와 다른 그룹에 대한 자동 분류를 가능하게 한다. 따라서 본 논문에서는 두 가지 방법을 모두 적용한다. 또한 통계 프로그램을 사용하여 두 가지 방법에 대한 비교 분석을 실행한다. 본 논문에서는 다중 모드 기법을 사용하여 MCI 환자의 향후 임상 변화를 예측할 것을 제안한다.

기계 학습 기술을 사용하여 각 그룹을 분류하기 위해서, 인지 점수, APOE 유전자형 값, 대뇌 피질, 피질 및 백색질 특징을 이용한다. 자동화된 Freesurfer(v6.0) 프로그램을 사용하여 특징을 추출한다. 또한 Tensorflow 1.12 버전을 사용하여 AD환자와 MCI 환자 간의 임상 변화 예측을 위한 3D 심화 학습 알고리즘을 구축하고 검증한다. 이 기계 학습과 심층 학습 아키텍처를 위하여 NACC 및 ADNI 데이터 셋에 대한 학습 및 검증을 실행한다. 주요 결론은, 단일 마디 형태의 바이오 마커를 사용하는 알츠하이머 병의 조기 분류를 위한 기존 방법은 AD 또는 MCI 군의 조기 예측에 적합하지 않다. 이는 엄청난 다양성의 정보가 각 바이오 마커로부터 얻어 질 수 있기 때문이다. 이에 따라 본 연구에서는 세 가지의 다른 바이오 마커를 하나의 형태로 결합한 멀티모달 아키텍처를 사용하여 복잡한 분류의 그룹을 분석하는 것을 돕는 방법을 제안한다. NACC 및 ANDI에서 제공하는 사용 가능한 데이터베이스를 이용하여 10배수의 교차 유효성 검사를 수행하며, 본 기계 학습 시스템의 영역에서는 ROC상에서 MCIc vs MCIs의 경우 각각 96.46% (NACC)및 94.12% (ADNI)의 결과를 얻었다. 같은 그룹에서, 심층 학습 시스템의 경우 MCIs vs MCIc의 경우 각각 91.62% (NACC)및 93.56% (ADNI)의 정확도를 달성하였다.