초저분자량 헤파린 유도체의 개발에 관한 연구

Abstract

Heparin is a substance synthesized by animal’s mast cells and widely used as an anticoagulant. It is mainly used for the treatment of deep-vein thrombosis, pulmonary embolism, arterial thromboembolism, heart failure and unstable angina. Heparin has an anti-inflammatory effect besides anticoagulant effect. After the several reports on heparin of which the effect of modulating the inflammatory pattern has drawn more attention over it. However, since heparin is administered to inflammatory diseases to control inflammation and side effect such as hemorrhage occurs and due to which there is a limitation in clinical use. However, Desulfation of heparin reduces the anticoagulant effect and turns into heparin, which has anti-inflammatory properties. In this study, we aimed to investigate the substances that can relieve and treat inflammation using heparin. Ultra-low molecular weight heparin is a mixture with an average molecular weight of less than 6000 Da, compared to unfractionated heparin. Smaller heparin has some advantages such as higher bioavailability, longer half-life, wider therapeutic range, and lower bleeding risk. In this present study, Bemiparin, a kind of ultra low molecular weight heparin, was more or less absorbable than large molecular weight nonfraction heparin when administered orally. Bemiparin used in this study is the smallest molecular weight heparin among currently available ultra low molecular weight heparin. However, the molecular weight of Bemiparin is not well absorbed in the body. The second bile acid is reabsorbed in the intestine through bile acid transporter and go to the blood stream, so that the drug can be absorbed into the intestines by oral administration of deoxycholic acid and heparin, which is a kind of bile acid. The reduction of anticoagulant activity of Bemiparin, which was desulfated between experiments, was observed through experiments. Through the analysis of NMR, the data of synthetic materials were changed and the binding with bile acid was also confirmed. These results suggest that the anticoagulant effect can be eliminated and the side effects can be suppressed, and thus By administering orally it can be used as therapeutic agent for inflammation. | 헤파린은 동물의 비만 세포가 합성하는 물질로 항응고제로 널리 알려져 사용되는 약물이다. 주로 심부정맥혈전증, 폐 색전증, 동맥혈전 색전증, 심장 마비, 불안정 협심증 등을 치료하고 예방하기 위해 사용되고 있다. 이러한 헤파린은 항 응고효과뿐만 아니라 다른 효과도 가지고 있다는 보고 이후, 헤파린이 염증 양상을 조절하는 효과를 지닌다는 연구로 인해 헤파린에 대한 활용이 관심을 받고 있다. 그러나 염증 조절 효과를 위해서 염증성 질환에 헤파린을 투여하면 출혈과 같은 부작용이 발생하기 때문에 임상에서 이용하는 데에는 제약이 있다. 하지만 헤파린에 어떠한 반응을 유도해주면 항응고성이 감소하고 항염증성은 지니고 있는 헤파린으로 변하게 된다. 이를 이용하여 본 연구에서는 항응고성이 감소한 헤파린을 이용하여 염증을 완화 및 치료할 수 있는 물질에 대하여 연구하고자 한다. 초저분자량 헤파린은 주로 6000Da 미만의 평균 분자량을 갖는 혼합물로 비분획 헤파린과 비교하였을 때 생체 이용률, 반감기, 치료 범위, 그리고 출혈 위험성에 있어서의 안전성 등의 측면에서 이점을 갖는다. 게다가 비분획 헤파린은 큰 분자량으로 인해 경구 투여 시 흡수에 제약이 있다. 그러므로 본 연구에서는 초저분자량 헤파린의 한 종류인 Bemiparin을 이용하여 경구 투여 시 비분획 헤파린에 비해 흡수가 더 쉽게 가능할 수 있도록 하였다. 본 연구에 사용한 Bemiparin은 현재 시판중인 초저분자량 헤파린 중에서도 가장 작은 분자량을 가진 헤파린이다. 하지만 Bemiparin 정도의 분자량이라고 해서 체내에서 흡수가 잘 되는 것은 아니다. 여기에 2차 담즙산은 장 내에서 재흡수 되어 혈류를 통해 전신으로 퍼져 나간다는 특성을 이용하여 담즙산의 일종인 deoxycholic acid와 헤파린의 결합을 통해 경구 투여 시 장내 흡수가 가능한 약물을 개발하고자 한다. 연구 수행 간에 desulfation 시켜준 Bemiparin의 항응고성 감소를 실험을 통해 관찰하였고, NMR 분석을 통하여 합성 물질의 데이터가 달라지는 것으로 담즙산과의 결합도 확인할 수 있었다. 이와 같은 결과를 통해 항응고 효과가 제거되어 부작용이 억제된, 경구 투여 시에도 흡수가 가능한 염증 치료제로 사용될 수 있는 가능성을 제시하였다.