Development and characterization of fulvestrant loaded SLNs for enhanced oral bioavailability

Abstract

Fulvestrant(FLV) is the first-agent of the selective estrogen receptor down regulators (SERDs). Unlike tamoxifen, one of the selective estrogen receptor modulators (SERMs), it acts as an only antagonist to the estrogen receptor. FLV is more potent than tamoxifen in inhibiting the growth of human breast tumors and was effective in inhibiting the growth of tumors resistant to tamoxifen. So, FLV is recommended for hormone-positive breast cancer patients for first line treatment. However, the commercial product of FLV (Faslodex) is only administrated through intramuscular injection in every four weeks. In this study, we developed FLV-loaded solid lipid nanoparticles (SLNs) for oral administration. SLN is absorbed into the body through the Peyer's patch pathway involved in the absorption and migration of lipid-soluble substances in the small intestine, and is circulated through the lymphatic system, thus avoiding the first pass effect of the liver. In addition, TPGS, which is used as a surfactant, has the effect of inhibiting the efflux by p-gp protein in the body and absorbing poorly soluble drugs and increasing the bioavailability. According to the chain length of solid lipids, three different lipids (trimyristin (TM), trilaurin (TL) and precirol ATO 5 (ATO)) were selected to prepare SLNs and evaluate the properties to decide the final formulation. And, fifty formulations for each lipid with different proportions of composition were prepared and evaluated their properties to determine the final ratio of formulation. The physicochemical properties of optimal FLV-loaded SLNs were investigated by analyzing particle diameter, zeta potential, PDI, and drug encapsulation efficiency. To elucidate the characteristics of drug release from SLNs, in vitro release evaluation was performed in artificial gastric and intestinal fluid. And Caco-2 cell permeation experiment and PAMPA assay were performed to evaluate the absorption of drugs by oral administration. The results suggested that FLV-SLNs can be a potential candidate formulation for oral administration of FLV. |Fulvestrant는 유방암 치료에 사용하는 항암제 중 하나로, 호르몬 수용체 양성인 환자에 사용되는 약물이다. 현재 시판중인 유일한 제품은Faslodex라는 주사제로, 제형의 특성상 환자가 약물을 투여받기 위해 4주에 한번씩 주기적으로 병원에 내원하여야 한다는 단점이 있다. 이러한 문제를 해결하고 환자의 편의성을 위해 경구 투여가 가능한 항암제 제형을 개발하고자 하였다. 난용성 약물인fulvestrant를 가용화하기 위해 고형 지질과 계면활성제를 이용하여 solid lipid nanoparticle(SLN) 제형을 제조하였다. SLN은 소장 내에서 지용성 물질의 흡수와 이동에 관여하는 Peyer’s patch 경로를 통해 체내에 흡수되며, 림프계를 통해 체내에 순환되므로 간 초회 통과를 회피할 수 있다는 장점이 있다. 또한 계면활성제로 사용한 TPGS는 체내 흡수시 p-gp 단백질에 의한 efflux를 억제하여 난용성 약물의 흡수를 도와 생체 이용률을 증가시키는 효과가 있다. 고형 지질의 chain length에 따라 SLN의 흡수 정도를 비교하기 위해 3가지의 고형 지질(triluarin, trimyristin, precirol ATO 5)를 사용하여 SLN을 제조하고, 고형 지질에 따른 SLN의 특성을 비교하였다. 구성 성분의 최적의 조성비를 구하기 위해 고형 지질과 계면활성제의 비율을 달리하여 SLN을 제조하였고, 각 제형의 particle diameter와 zeta potential, PDI값을 토대로 최종 제형을 결정하였다. 최적의 조성으로 제조된 fulvestrant 함유 고형 지질 나노 입자는 particle diameter, zeta potential, PDI 그리고 약물의 봉입률 등을 측정함으로써 물리 화학적 성질을 확인하였다. 또한 고형 지질 나노입자 로부터 약물이 방출되는 특성을 알아보기 위해 in vitro release 평가를 인공위액 및 인공장액에서 진행하였고, PAMPA assay와 Caco-2 cell 투과 실험을 통하여 경구투여시 약물의 체내 흡수를 예측 평가하고자 하였다.