New metformin derivative HL156A prevents oral cancer progression by inhibiting the IGF/AKT/mTOR pathways

Abstract

제 2 형 당뇨병 환자를 위한 항 당뇨병 약물로 널리 알려진 biguanide계열의 Metformin은 최근에 암 억제 능력이 있음을 보여주고 있다. 본 연구의 목적은 사람의 구강암 세포에 대한 새로운 Metformin 유도체인 HL156A의 효과를 조사하고 조절 메커니즘을 조사하는 것이다. 본 연구에서 HL156A는 FaDu 및 YD-10B의 Cell viability 및 colony agar formation을 농도 의존적으로 유의하게 감소시킴을 관찰하였다. HL156A는 구강암 세포의migration과 invasion을 현저하게 감소시킬 뿐 아니라 HL156A가 reactive oxygen speies (ROS)을 유도하고 mitochondria membrane potential을 억제하였다. 또한 HL156A는 caspase-3 및 caspase-9 활성화를 통해 구강암 세포에서 세포 사멸을 유도하였다. HL156A는 Insulin growth factor -1신호 전달 기전에 관여하는 AKT, mTOR 및 ERK1/2 의 발현 및 활성화를 억제한 반면 AMP-activated protein kinase/ nuclear factor kappa B (AMPK/NF-κB) signaling을 유도하였다. 부가적으로, 이종 종양 이식 모델의 HL156A 처리 종양조직에서 HL156A가 p-IGF-1, p-mTOR 및 세포 증식인자인 proliferating cell nuclear antigen (PCNA)를 억제하고, p-AMPK의 발현이 유도됨으로서 AT84 마우스 구강 종양의 성장을 저해함을 보여주고 있다. 이러한 결과는 구강암의 치료 방법의 후보자로서의 새로운 Metformin 유도체 HL156A의 잠재적 가치를 시사한다.|Metformin, a biguanide widely prescribed as an antidiabetic drug for type 2 diabetes mellitus patients, possesses lately discovered potential anti-cancer properties. The purpose of the present study was to examine the effects of the new metformin derivative, HL156A, on human oral cancer cells and to investigate its possible mechanisms. It was observed that HL156A significantly decreased FaDu and YD-10B cell viability and colony formation in a dose-dependent manner. HL156A also markedly reduced wound closure rate and migration ability of two examining cell lines. We observed that HL156A decreased mitochondrial membrane potential while induced reactive oxygen species (ROS) levels and triggered apoptosis in oral cancer cells with caspase-3 and -9 activation. HL156A inhibited the expression and activation of insulin-like growth factor (IGF)-1 as well as its downstream proteins, AKT, mammalian target of rapamycin (mTOR), and ERK1/2. In addition, HL156A activated AMP-activated protein kinase/ nuclear factor kappa B (AMPK/NF-κB) signaling of FaDu and YD-10B cells. A xenograft mouse model further showed that HL156A suppressed AT84 mouse oral tumor growth, accompanied by down-regulated p-IGF-1, p-mTOR, proliferating cell nuclear antigen (PCNA) and promoted p-AMPK and TUNEL expression. These results suggest the potential value of the new metformin derivative HL156A as a candidate for therapeutic modality of oral cancer.