Expression of Immediate-early genes and Modulation of Synaptic Plasticity by Psoralidin

Abstract

시냅스 가소성은 자극에 반응하여 시냅스의 강도를 조절하거나 새로운 시냅스의 형성 또는 제거를 통하여 신경세포들 사이의 연결을 변형시키는 과정이다. 이러한 시냅스 가소성의 장기간 지속 형태인 Long term potentiation과 Long term depression은 동물의 행동학적인 면에서 기억 형성이나 학습에 기본이 되는 요소로 알려져 있다. 흥분성 시냅스에서의 신경 전달 물질인 glutamate는 시냅스를 활성화 시키고, NMDA와 AMPA 수용체에 결합하여 시냅스 변형을 유도하는 신호 전달 과정과 여러 가지의 후속 effector 들을 조절한다. 시냅스 가소성의 조절을 통한 기억 형성 과정에서 빠른 mRNA와 단백질의 합성이 요구되는데, immediate-early genes (IEGs)은 시냅스의 활성에 빠르게 반응하여 발현되기 때문에 시냅스 가소성과 기억 형성 과정에서 IEGs의 역할이 중요하다고 알려져 있다. 본 연구에서는 psoralea corylifolia의 씨앗으로부터 분리된 천연 화합물인 psoralidin의 IEGs의 발현과 시냅스 가소성의 조절에서의 영향에 대해 연구하였다. 먼저, 대뇌 피질 신경세포에서 psoralidin이 Erk1/2의 인산화를 통한 Mitogen-activated protein kinase signaling pathway를 활성화 시키고 Arc, c-fos 그리고 Egr-1과 같은 IEGs의 발현을 유도하는 것을 확인하였다. 또한, NMDA receptor의 활성화와 세포 밖의 칼슘이온의 유입이 이러한 과정에 영향을 주는 것을 확인하였다. 다음으로, psoralidin이 해마의 신경세포에서 NMDA receptor를 통하여 흥분성 시냅스의 density, size, area를 증가시키는 것을 확인하였다. 결과적으로, psoralidin은 MAPK와 NMDA receptor 활성화를 통한 시냅스의 변형과 신경세포의 IEGs의 발현을 유도한다. 이러한 시냅스 기능을 조절하는 새로운 물질의 발견은 약물 표적의 제시와 병리학적 기전을 제시함으로 신경 발달 장애 및 신경 퇴행성 장애와 같은 중추 신경계 질환의 치료제 개발을 위해 중요하다.