Studies on the novel dosage form of fenofibric acid using various pharmaceutical excipients

Abstract

초록: Fenofibric acid는 fibrate계열의 약물인 Fenofibrate의 활성 대사체로써 고지혈증 치료에 선택적으로 사용되는 약물이다. 고지혈증 치료제 제 1선택 약물인 statin계열의 의약품에 비해 낮은 시장점유율을 가지고 있으나 Total cholesterol, triglycerides 그리고 LDL을 낮추는 효과로 인해 최근 다시 각광을 받는 의약품이다. Fenofibrate를 주성분으로 하는 대표 의약품은 Lipidil Supra®로써 160mg 제형이다. 또한 나노크리스탈 기술을 적용한 Abbot社의 Tricor® 의 경우 48mg 과 145mg 2가지가 있다. 국내의 경우 나노기술과 고체분산체 기술을 적용하여 110mg 까지 주성분을 절감시킨 제형까지 허가를 받았다. Fenofibrate의 가용화를 통한 개량신약의 개발은 물리적인 한계에 도달한 것으로 예상되는 가운데 2가지의 새로운 제형이 시장에 선보였다. 첫째로 Fenofibrate에 Choline 염을 붙여 물에 freely soluble한 Abbot社의 Tilipix® 135mg 제형이다. 두 번째로 Fenofibrate의 활성 대사체인 Fenofibric acid를 주성분으로 한 한미社의 페노시드® 135mg 제형이다. 우리가 타겟으로 삼은 제형은 이 한미社의 페노시드® 제형이다. 한미社의 페노시드®은 활성 대사체로 의약품 허가를 받은 최초의 제형이며 산성약물인 Fenofibric acid에 Alkali agent를 사용하여 용해도를 향상시키고 Ethyl Cellulose를 이용하여 서방화시킨 과립을 캡슐에 넣은 제품이다. 한미社의 특허 청구항 1번에선 Fenofibric acid를 중화시킬 수 있는 Alkali agent의 양을 0.22~1 중량부로 한정하고 있으며, 청구항 4번에서 다양한 Alkali agent를 특허로 걸어두고 있다. 따라서 본 연구의 목표는 한미의 특허를 회피하며 주성분의 함량을 감소시켜 개량신약으로써의 가능성을 높인 정제의 개발이다. Fenofibric acid의 가용화에 최적인 알칼리화제의 선정을 위하여 여러 종류의 알칼리화제 수용액을 이용한 용해도 실험을 실시하였다. 한미社의 특허 내용을 회피하기 위해서는 알칼리화제의 종류와 그 중량비율이 매우 중요하다. 선행 특허를 회피하기 위하여 우선적으로 알칼리화제로써 Neusilin S1과 S2를 선택하였지만 이들에 의한 Fenofibric acid의 용해도는 상당히 낮은 편이었다. 즉 Neusilin S1 만 사용해서는 증류수에서 충분한 FA의 용해도를 보이지 못하였기 때문에 용해도 시험에서 Fenofibric acid의 용해도 증진 효과가 가장 뛰어 났던MgO를 추가 하였다. 따라서 MgO는 0.15 중량부를 사용하고 Neusilin S1은 1 중량부에 해당하는 양을 알칼리화제로 선택하였다. Fenofibric acid를 포함한 속방정을 제조하기 위하여 습식 과립법을 사용하여 정제를 제조하였다. 정제를 제조하여 용출률을 확인하면서 formulation을 변경하여 부형제 비율을 최적화 하였다. 정제의 가장 많은 비율을 차지하는 주약과 Neusilin S1의 비 친수성 때문에 정제가 잘 습윤 되지 않는 모습을 보였기 때문에 습윤을 도와주기 위해 계면활성제를 스크리닝하여 Soluplus®을 적용시켰다. 또한 정제가 초반에는 잘 붕해되나 내부 코어가 잘 붕해되지 않는 모습을 보여 선첨 과정에 붕해제를 충분히 넣어주도록 하였다. 또한 과립의 성상을 좋게 하기위해 Lactose monohydrate의 양을 늘려주었다. Formulation 3로 제조된 정제는 정제의 강도에 따라 붕해시간이 변동되는 결과를 보였는데 이는 추후 붕해제의 양을 좀 더 늘리는 방안을 생각해 볼 수 있다. 실제로 Lipidil Supra®에선 붕해제가 약 15% 근처로 사용되는데 이는 붕해시간을 일정하게 맞추기 위해 선택한 것으로 예상된다. 제조된 정제내의 알칼리화제가 위액내에서 중화 되는 것을 방지하기위하여 장용코팅을 진행하였다. 장용코팅을 한 fenofibric acid 정제는 대한약전 붕해시험법의 시험액 제 1액에서 충분한 내산성을 보여주었고 이는 소장 상부에서부터 약물이 붕해되며 알칼리화제의 소실 없기 때문에 충분히 모든 FA를 용해시킬 것으로 예상된다. 붕해시간은 제 2액 조건에서 약 20분 내외로 측정되었다. 용출실험결과 1액에서는 약물의 용출이 거의 일어나지 않았고, 2액 조건으로 변경 후 30분 지점에서 80%의 용출률을 보였다. 약 한시간 후에는 95% 수준의 용출율을 보였다. 본 연구에서 Fenofibric acid와 알칼리화제를 함유하고 습식과립법을 이용하여 제조된 정제는 난용성 약물인 Fenoficric acid의 투여에 있어 개선된 생체이용률을 나타내는 효과적인 경구용 의약품이 될 수 있을 것이다.