REDD1 gene regulation by oxidative stress in hepatocytes

Abstract

생체는 다양한 외부 환경의 변화와 독성 물질 등의 스트레스 상황에 대해 항상성을 유지하기 위한 방어기전이 존재 한다. 생체 생존에 꼭 필요한 원소 중 하나인 산소는 호흡과정에서 대사에 이용되며 산화환원상태 균형변화로부터 산화력이 강한 활성산소종(Reactive Oxygen Species)이 생성 된다. 소량의 활성산소종은 세포 내 신호전달 물질로써 작용하여 세포 생존 및 성장, 염증반응 등을 매개하여 생리현상을 조절하지만 화학물질, 자외선 및 혈액순환장애와 같은 요인에 의해 과량으로 생성되거나 질병 등 다양한 원인에 의하여 항 산화 기능의 저하 시 산화적 스트레스를 유발하여 세포막, DNA 그 외 세포구조를 손상시켜 세포사멸을 통한 여러 병리상태가 유발된다. 이에 REDD1은 활성산소종과 DNA손상, 저 산소 상태, 세포 내 에너지 고갈 등의 다양한 스트레스 상황에 반응하여 세포생존에 관여하는 단백질로 알려져 있다. 그러나 간세포에서 과량의 활성산소종 생성에 의해 유발되는 손상에 대한 REDD1의 역할과 그 조절기전에 대해서는 보고 된 바 없다. 본 연구에서 우리는 인위적으로 활성산소종을 생성시켜 산화적 스트레스를 유도하는 물질인 H2O2 또는 t-BHP를 처리하였을 시 REDD1의 발현이 상향 조절 됨을 관찰하였다. 또한 REDD1의 발현의 증가가 전사적 활성화에 의해 조절됨을 확인하였다. 다양한 stress상황에 반응하여 세포생존에 관여하는 것으로 잘 알려진 전사인자인AP-1 활성화가 REDD1의 전사적 활성화에 기여함을 확인하였다. 항 산화 방어기작의 핵심 전사인자로 알려진 Nrf2 유전자와 NF-κB 활성화는 REDD1 발현에 영향을 주지 않았다. 더 나아가 REDD1을 세포 내에 과 발현 하였을 시 과량의 활성산소종에 의한 세포사멸을 방어하여 세포생존율을 높일 수 있음을 관찰하였다. 마지막으로 mouse를 이용한 생체 내(in vivo) 실험에서 저 산소 상태를 유발하여 과량의 활성산소종을 생성하는 ischemia-reperfusion model의 간 조직에서 REDD1의 발현이 상향 조절됨을 규명하였다. 결과적으로 산화적 스트레스에 반응하여 유도 된 REDD1유전자의 발현 증가가 세포 및 조직 손상을 보호 할 수 있음을 본 연구결과를 통해 제시한다.