Inhibitory Effects of Fimasartan on Catecholamine Secretion from the Perfused Rat Adrenal Medulla

Abstract

Fimasartan은 경구용 고혈압치료제로써 최근에 국내에서 개발된 angiotensin II type-1 (AT1)수용체 선택성을 가진 합성, 비펩타이드 angiotensin II길항제이다 (Kim et al., 2012). 또한 fimasartan은 세계적으로 ARB (angiotensin-II 수용체 차단제)류의 일원으로 시판된 여덟번째 약물이다 (Miura et al., 2011). 따라서, 본 연구의 목적은 흰쥐 적출부신의 관류모델에서 최근에 개발된 AT1 수용체 차단제인 fimasartan이 카테콜아민(CA) 분비작용에 미치는 영향을 검색하여 그 작용의 본태를 밝히고자 하는데 있으며, 본 연구를 수행하여 얻어진 연구결과는 다음과 같다. 부신정맥 내로 fimasartan, 5, 15 및 50 µM을 각각 90분간 관류 시 ACh (5.32 mM), 선택성 니코틴수용체 작용제인 DMPP (100 μM), 선택성 무스카린 M1-수용체 작용제인 McN-A-343 (100 μM) 및 직접 막탈분극제인 고칼륨 (56 mM)에 의한 CA 분비반응이 시간의존적 그리고 용량의존적으로 뚜렷이 억제되었다. 그러나, fimasartan 자체는 기초 CA 분비량에 아무런 영향을 미치지 않았다. 또한, fimasartan (15 µM) 존재 하에서, angiotensin II (100 nM), 선택성 전압의존성 나트륨통로 활성화제인 veratridine (100 μM), 선택성 전압의존성 L형 dihydropyridine 칼슘통로 활성화제인 Bay-K-8644 (10 μM), 그리고 세포질내 내형질세망막에서 Ca2+-ATPase 억제제인 cyclopiazonic acid (10 μM)에 의한 CA 유리반응이 시간의존적으로 유의하게 감소하였다. 그러나, fimasartan (15 µM) 과 NO Synthase 억제제인 L-NAME (30 μM)의 동시에 90분간 관류상태 하에서 ACh, DMPP, McN-A-343, angiotensin II, 고농도 K+, Bay-K-8644, cyclopiazonic acid 그리고 veratridine에 의한 CA분비 억제효과가 fimasartan단독처치 시 나타나는 억제효과에 비교하여 거의 영향을 받지 않았다. 또한 실제로 fimasartan을 처치한 후에 NO 유리량과 기초 유리량 간에 아무런 통계적인 차이가 없었다. 그러나 fimasartan은 고용량(150-600 μM)에서 오히려 ACh에 의한 CA분비를 현저하게 증강시켰다. 이와 같은 연구결과를 종합하여 보면, fimasartan은 흰쥐 적출부신수질의 관류모델에서 아세틸콜린(니코틴 및 무스카린) 수용체 및 AT1 수용체 흥분작용에 의한 CA 분비작용에 대하여 뚜렷한 억제작용을 나타내었다. 이러한 fimasartan의 CA분비 억제작용은 흰쥐 관류부신수질에서 전압의존성 Na+ 통로 및 L-형 Ca2+ 통로를 통한 크롬친화세포내로 Na+ 및 Ca2+의 유입과 세포내 칼슘저장고로부터 Ca2+유리의 억제작용에 기인되며, 콜린수용체 및 AT1 수용체 차단작용과 관련이 있는 것으로 생각된다. 그러나 이러한 fimasartan의 CA분비 억제작용은 NO Synthase의 활성화에 의한 NO생성 증가와는 관련이 없는 것 같다. 나아가 fimasartan은 용량에 따라서 니코틴 수용체에 대한 길항제 및 작용제로써 두 작용을 나타내는 것으로 생각된다.