P65/RelA is involved in translational repression of Fanconi Anemia protein FANCM via up-regulation of MiR-146a

Abstract

FANCM is a DNA remodeling enzyme associated with Fanconi Anemia (FA) core complex, involved in activation of Fanconi Anemia (FA) and maintains DNA replication fork stability. Loss of function of FANCM leads to genomic instability and failure in replication restart which attributes to tumorigenicity. However, microRNA mediated regulation of FANCM its physiological effects remains elusive. Here we show that miR146a inhibits FANCM translation via direct binding to its 3’ untranslated region, leading to replication stress and defective monoubiquitination of FANCD2. We have also demonstrated that overexpression of p65/RELA subunit of NFkB negatively represses FANCM protein by up-regulation of miR146a. Our results point out a central role of miR146a in the physiologic regulation of FANCM-dependent ICL repair and suggest a molecular mechanism of how aberrant activation of NFkB leads to increased genomic instability which leads to tumorigenesis.|FANCM 단백질은 판코니 빈혈을 활성화 시키고, DNA 복제포크 안정성을 유지하는데 관여하는 Fanconi Anemia(FA) 복합체를 이루는 단백질중의 하나이다. FANCM의 기능소실은 유전체 불안정성을 통한 세포의 악성암을 야기한다. 그러나 FNACM 단백질 자체 발현을 조절하는 기전에 대한 연구는 미흡한 실정이다. 본 연구를 통해 miR-146a의 새로운 타깃으로 FANCM을 동정하였다. miR-146a는 FANCM의 3`UTR에 결합하여 FANCM을 발현을 억제하고, 복제 스트레스에 따른 FANCM의 활성을 저해함을 확인하였다. 또한 p65/RELA 과발현에 의해 세포내 miR-146a가 증가되고, 그에 따라 FANCM 단백질의 발현 및 활성이 저해됨을 관찰하였다. 이상의 결과를 토대로 miR-146a는 FANCM 단백질 발현을 조절함으로써 ICL repair에 관여함을 증명하였다. 또한 본 연구는 NF-kB 단백질이 염색체 불안정을 야기함으로써 악성암을 유도하는 분자적 기전을 제시한다.