암유전자 APEX1에 의한 대장암 발병 연구

Abstract

Apurinic-apyrimidinic endonuclease-1 (APEX1)은 유전자 발현을 조절하는 전사인자로 잘 알려져 있다. 최근에 암 조직에서 APEX1의 발현이 증가된다는 보고가 있었으나, 왜 암세포에서 발현이 증가되고 증가된 APEX1의 생물학적인 기능이 과연 무엇인지 아직 까지 알려지지 않았다. 본 연구에서는 APEX1이 대장암 진행 및 악성화에 중요한 역할을 수행한다는 사실을 규명하였다. APEX1 과 발현 대장암은 악성도가 높으며, 악성도가 높은 대장암세포에 APEX1의 발현을 감소 시키면 악성도가 현저하게 감소됨을 관찰하였다. 또한 APEX1 발현이 낮은 대장암은 악성도가 낮다는 사실을 관찰하고 악성도가 낮은 대장암세포에 APEX1을 과 발현 시키면 악성도가 현저하게 증가되었다. APEX1은 대장암 세포에서 Jagged1의 발현을 유전자 수준에서 증가 시켜 notch의 활성을 증가 시켜 대장암 진행에 관여함을 또한 규명하였다. 따라서 APEX1은 대장암의 예방과 치료에 중요한 타깃으로 향 후 대장암 치료제 개발에 기여 할 수 있을 것으로 판단된다.|Aberrant expression of apurinic-apyrimidinic endonuclease-1 (APEX1) has been reported in numerous human solid tumors and is positively correlated with cancer progression; however, the role of APEX1 in tumor progression is poorly defined. Here, we show that APEX1 contributes to aggressive colon cancer behavior and functions as an upstream activator in the Jagged1/Notch signaling pathway. APEX1 overexpression or knockdown in human colon cancer cell lines induced profound changes in malignant properties such as cell proliferation, anchorage-independent growth, migration, invasion, and angiogenesis in vitro and in tumor formation and metastasis in mouse xenograft models. These oncogenic effects of APEX1 were mediated by the upregulation of Jagged1, a major Notch ligand. Furthermore, APEX1 expression was associated with Jagged1 in various colon cancer cell lines and in tissues from colon cancer patients. This finding identifies APEX1 as a positive regulator of Jagged1/Notch activity and suggests that it is a potential therapeutic target in colon cancers that exhibit high levels of Jagged1/Notch signaling.