Effects of interleukin-22 on epithelial cell transformation and breast tumorigenesis

Abstract

인터루킨 22 (IL-22)는 T helper 17 (Th 17) 세포에서 분비되는 cytokine의일종으로서, IL-22 수용체 1 (IL-22R1)과 IL-10R2를 포함하는 class II cytokine 수용체에 결합을 하며 다양한 면역 반응에 영향을 끼친다. 또한, IL-22가 extracellular signal-regulated kinase (ERK)나 c-Jun N-terminal kinase (JNK)와 같은 세포주기 및 증식 매개자들을 조절하는 것으로 보여지지만, 종양 형성에서의 IL-22의 근본적인 분자적 메커니즘에 관해서는 알려진 것이 거의 없다. 이 논문에서 우리는 유방에서의 암 형성과 내피세포의 증식을 조절하는 데 있어 IL-22가 중요한 역할을 수행하고 있다고 제안하려 한다. IL-22는 IL-22R1을 경유하여 MAP3K8의 인산화를 증가시켰으며 이는 MEK-ERK, JNK-c-JUN, STAT3 신호 경로의 유도를 일으켰다. 더욱이, IL-22-IL-22R1 신호 경로는 activator protein-1 (AP-1)과 Her2의 프로모터 활성을 활성화시켰다. 더불어 Pin1이 IL-22에 의해 유도되는 MEK, c-Jun, STAT3의 인산화 의존적 활성에 관해 중요한 긍정적 조절자란 것을 확인할 수 있었다. Pin1-/-mouse embryonic fibroblasts (MEF) 세포는 Pin1+/+ MEF 세포에 비해 IL-22에 의해 유도되는 MEK1/2, c-Jun, STAT3의 인산화의 감소를 상당히 나타내었다. 더불어, Pin1의 knockdown은 IL-22에 의해 유도되는 MEK1/2, c-Jun, STAT3의 인산화를 막았다. In vivo chorioallantoic membrane (CAM) assay 또한 IL-22가 JB6Cl41 세포의 종양 형성을 증가시키는 것을 보여주었다. 더욱이, MAP3K8과 Pin1의 knockdown은 MCF7 세포에서의 종양 형성을 경감시켰다. 이러한 관찰들과 일관성을 보이며, IL-22의 수준은 인간의 유방암에서 MAP3K8과 Pin1의 발현과 긍정적으로 연관성을 보이고 있다. 전반적으로, 우리의 발견은 IL-22에 의해 유도되는 MAP3K8 신호 경로가 종양 미세환경에서의 암과 연관된 면역반응을 촉진시키는 데 있어 중요한 역할을 한다는 것을 가리키고 있다.|Interleukin-22 (IL-22), one of the cytokines secreted by T helper 17 (Th17) cells, binds to a class II cytokine receptor containing an IL-22 receptor 1 (IL-22R1) and IL-10R2 and influences a variety of immune reactions. IL-22 has also been shown to modulate cell cycle and proliferation mediators such as extracellular signal-regulated kinase (ERK) and c-Jun N-terminal kinase (JNK), but little is known about the underlying molecular mechanisms of IL-22 in tumorigenesis. In this paper, we propose that IL-22 has a crucial role to play in controlling tumorigenesis and epithelial cell proliferation in the breast. IL-22 increased MAP3K8 phosphorylation through IL-22R1, followed by the induction of MEK-ERK, JNK-c-Jun, and STAT3 signaling pathways. Furthermore, IL-22-IL-22R1 signaling pathway activated activator protein-1 (AP-1) and HER2 promoter activity. In addition, Pin1 was identified as a key positive regulator for the phosphorylation-dependent MEK, c-Jun, and STAT3 activity induced by IL-22. Pin1-/- mouse embryonic fibroblasts (MEF) exhibited significantly a decrease in IL-22-induced MEK1/2, c-Jun, and STAT3 phosphorylation compared to Pin1+/+ MEF. In addition, a knockdown of Pin1 prevented phosphorylation induced by IL-22. The in vivo chorioallantoic membrane (CAM) assay also showed that IL-22 increased tumor formation of JB6 Cl41 cells. Moreover, the knockdown of MAP3K8 and Pin1 attenuated tumorigenicity of MCF7 cells. Consistent with these observations, IL-22 levels positively correlate with MAP3K8 and Pin1 expression in human breast cancer. Overall, our findings point to a critical role for the IL-22-induced MAP3K8 signaling pathway in promoting cancer-associated inflammation in the tumor microenvironment.