Inhibitory Mechanism of Simvastatin on Catecholamine Release in the Rat Adrenal Medulla

Abstract

Goldstein과 Brown(1984)은 simvastatin을 비롯하여 statin류의 분자적 작용기전은 isoprenoids와 cholesterol의 전구 물질인 mevalonate의 생성을 촉매하는 HMG-CoA reductase를 억제시키는 것이라고 하였으며, Pedersen 등(2000)은 심근경색과 뇌졸증에 의한 사망율을 감소시킨다고 보고하였다. Simvastatin은 울혈성 심장기능상실증을 유발시킨 토끼에서 norepinephrine의 혈장농도를 저하시킨다고 알려져 있다(Pliquett 등, 2003). Nette 등(2005)은 simvastatin 치료를 받은 환자에서 혈장 epinephrine 농도가 약간 낮다고 발표하였다. 과량의 내인성 카테콜아민(CA)이 죽상동맥경화 발병에 대해 위험인자일 수 있지만(Westfall 및 Westfall, 2005), simvastatin이 부신속질기능에 영향을 미치는지에 대해서는 분명하지 않다. 따라서 본 연구의 목적은 statin류의 하나인 simvastatin이 흰쥐에서 분리 적출한 부신의 관류모델에서 CA분비작용에 대한 영향을 검색하고, 그 작용기전을 구명코자 본 연구를 시행하여 얻어진 연구결과는 다음과 같다. 흰쥐 적출부신의 정맥 내로 simvastatin (20~200 µM)을 90분간 관류하는 동안 아세틸콜린 (5.32 mM, ACh)의 CA 유리작용은 비교적 시간 및 용량 의존적으로 감소되었다. 또한 simvastatin (60 µM)존재 하에서 angiotesin II (Ang II, 100 nM), McN-A-343 (100 µM, 선택성 무스카린 M1 수용체 작용제) 및 DMPP (선택성 니코틴수용체 작용제)의 CA 유리반응 또한 시간 의존적으로 감소되었다. 그러나, simvastatin 자체는 기초 CA 분비량에 별다른 영향이 없었다. 또한, simvastatin (60 µM)존재 하에서, dihyropyridine계 전압의존적 L형 칼슘통로 활성화제인 Bay-K-8644 (10 µM), 직접 막탈분극제인 고칼륨 (56 mM), 선택성 전압의존적 나트륨통로 활성화제인 veratridine (50 µM) 및 세포질 내 내형질세망막의 Ca2+-ATPase 억제제로 알려진 cyclopiazonic acid (10 µM)에 의한 CA 유리효과가 역시 시간 의존적으로 억제되었다. 흥미롭게도, NO Synthase 억제제인 L-NAME (30 µM) 와 simvastatin (60 µM)을 함께 90분간 관류하는 동안 ACh, Ang II, McN-A-343, DMPP, high K+, veratridine, cyclopiazonic acid 및 Bay-K-8644의 CA 유리효과가 simvastatin (60 µM) 단독처치 시의 억제효과에 비교하여 거의 상응하는 대조치의 수준으로 회복하였다. 또한 NO 분비량이 simvastatin (60 µM) 관류 후에 실제로 기초분비량에 비교하여 현저히 증가되었다. 또한, Ang II AT1 수용체길항제인 fimasartan (15 µM) 과 simvastatin (60 µM)을 동시 관류하는 동안 ACh의 CA 유리에 대한 억제작용이 simvastatin (60 µM) 이나 fimasartan (15 µM)을 단독 투여 시의 CA 유리 감소작용에 비교하여 뚜렷이 증강되였다. 또한 simvastatin의 CA 유리 억제작용은 HMG-CoA의 첫 대사물인 mevalonate의 동시 존재 하에서 영향을 받지 않았다. 그러나 또 다른 statin 유도체인 pravastatin (60 µM)은 ACh의 CA분비효과에 별다른 영향을 미치지 못하였다. 반면에 atorvastatin (60 µM)은 ACh의 CA분비효과에 대한 유의한 억제반응을 나타내었다. 상기한 연구결과를 종합적으로 보면, 흰쥐에서 적출한 부신속질의 관류모델에서 simvastatin은 안지오텐신 AT1 수용체 및 콜린수용체(니코틴 및 무스카린 수용체) 활성화에 의한 CA 유리작용에 대하여 현저한 억제반응을 보였다. 이러한 simvastatin 의 억제효과는 흰쥐 부신속질에서 NO Synthase의 활성화에 의한 NO 생산증가로 인하여 부신속질 크롬친화세포 내로 Na+ 및 Ca2+통로를 통한 이들 이온의 유입억제와 세포 내 Ca2+저장고로부터 Ca2+유리 감소작용에 기인되며, 이러한 작용은 안지오텐신 AT1 수용체 와 니코틴수용체의 길항작용과 연관이 있는 것으로 사료된다. 또한 fimasartan 과 simvastatin 함께 투여 시 CA 유리 감소효과가 증강되는 점은 임상적으로 고혈압과 같은 심혈관계 질환 치료에 유용할 것으로 생각된다. 또한 본 연구결과를 기반으로 보면, 부신속질에서 simvastatin의 CA 분비억제작용은 HMG-CoA reductase 억제와는 직접적인 연관은 없는 것으로 사료된다.